Synthesis and Antinociceptive Activity of Some Novel Nonpeptide Derivatives of interleukin-1β (193–195) Sequence

Summary

The synthesis of a new series of nonpeptide derivatives of interleukin-l β sequence is described. Compounds have been investigated for their relative activity regarding antinociception and suppression of inflammation. Several compounds with R₁(R)Lys [CH₂ N]-Pro structure showed better efficacy in the inflamed paw pressure test than indometacin and morphine. In terms of the relative potencies the above mentioned products (i.e. compounds 2, 4, 5, 6; ED₅₀ values of 0.002, 0.0035, 0.0032, 0.0074 mg/kg i.p. respectively) were 10-100 times more potent than indometacin and morphine (ED₅₀ values of 0.22 and 0.75 mg/kg). Compounds 1–14 were not able to inhibit binding of labeled interleukin-l β to EL 4-6.1 murine cells, since they had no affinity for interleukin-l β receptors. The antinociceptive activity elicited by compound 4 in the rat inflamed paw pressure test was inhibited by naloxone, but the compound was inactive in the mouse hot plate and rat paw pressure tests. These results suggest that compound 4 exerts its antinociceptive activity through a mechanism which is based on the local release of endogenous opioids in injured tissue.

Zusammenfassung

Synthese und antinozizeptive Aktivität einiger nicht-peptidischer Derivate von Interleukin-1ß (193-195) Sequenz

Die Synthese einer neuen Serie nicht-peptidischer Derivate wurde dargestellt. Die Verbindungen wurden auf ihre relative Aktivität und auf ihre antinozizeptive Wirkung und Entzündungshemmung untersucht. Einige dieser Strukturen R₁ (R) Lys [CH₂]N]-Pro zeigten eine bessere Aktivität im,,Pfotendrucktest” als Indometacin und Morphin. Die relative Wirksamkeit der oben genannten Produkte (Verbindungen 2, 4, 5, 6; ED₅₀ Werte von 0,002, 0,0032, 0.0074 mg/kg i.p) waren 10-100mal wirksamer als Indometacin und Morphin. (ED₅₀ Werte von 0,22 und 0,75 mg/kg). Die Verbindungen 1-14 waren nicht in der Lage, die Bindung des markierten Interleukin an die EL 4-6,l Mäusezellen zu inhibieren, da sie keine Affinität zu Interleukin-l p-Rezeptoren aufwiesen. Die antinozizeptive Wirkung, die durch die oben genannte Verbindung 4 hervorgerufen wurde, konnte im,,Pfotendrucktest” durch Naloxon inhibiert werden, welches sich aber als nicht wirksam im,,Mäuse Hot Plate” und im,,Ratten Pfotendrucktest” erwies. Diese Ergebnisse legen nahe, daß die im Titel beschriebenen Verbindungen ihre antinozizeptive Wirkung durch einen Mechanismus ausüben, der auf einer lokalen Freisetzung endogener Opiate in verletzen Geweben beruht.

Key words

Interleukin-1 β (193–195) - antinociception - Lys-Pro-derivatives - suppression of inflammation