Effects of MS-31-038, a Novel Na⁺-H⁺ Exchange Inhibitor, on the Myocardial Infarct Size in Rats after Postischemic Administration

Summary

The abilities of 2-(2-methylphenyl)-5,7-dimethoxy-4-quinolyl carbonylguanidine dihydrochloride (CAS 181048-29-3, MS-3l-050) and 2-phenyl-8-(2-methoxyethoxy)-4-quinolyl carbonylguanidine bismethanesulfonate (CAS 181048-36-2, MS-31-038) in inhibiting Na⁺-H⁺ exchange, ischemiaand reperfusion-induced injury were determined and compared with those of 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzoyl guanidine methanesulfonate (CAS 159138-81-5, IMGM), a selective inhibitor of Na⁺-H⁺ exchange. MS-31-050 and IMGM exhibited comparable inhibitory effects on Na⁺-dependent pH recovery and antiarrhythmic effects during ischemia in anesthetized rats. In rats subjected to ischemia and reperfusion, MS-31-050 (10 mg/kg i.v.) significantly reduced the infarct size when given prior to the onset of ischemia. However, postischemic treatment with either MS-31-050 or IMGM failed to protect reperfused hearts. In contrast, MS-31-038 reduced the infarct size dramatically from 65.4 ± 7.4% in control to 29.9 ± 11.6% at 3 mg/kg and 9.8 ± 3.4% at 10 mg/kg even when administered before the onset of reperfusion. These results suggest the beneficial effects of Na⁺-H⁺ exchange inhibitors on myocardial ischemia/reperfusion injury.

Zusammenfassung

Wirkungen des neuartigen Na⁺-H⁺- Austausch- Hemmers MS-31-038 auf die Myokardinfarkt-Größe bei Ratten nach postischämischer Verabreichung

Die Fähigkeit von 2-(2-Methylphenyl)-5,7-dimethoxy-4-chinolylcarbonyl-guanidindihydrochlorid (CAS 181048-29-3, MS-31-050) und 2-Phenyl-8-(2-methoxyethoxy)-4-chinolylcarbonylguanidinbismethansulfonat (CAS 181048-36-2, MS-31-038) zur Hemmung des Na⁺-H⁺-Austauschs sowie zur Reduzierung ischämieund reperfusionsinduzierter Schäden wurden untersucht und mit derjenigen von 4-Isopropyl-3-methylsulfonylbenzoylguanidinmethansulfonat (CAS 159138-8 1-5, IMGM), einem selektiven Na⁺-H⁺-Austausch-Hemmer, verglichen. MS-31-050 und IMGM zeigten vergleichbare inhibitorische Wirkung auf die Na⁺-abhängige pH-Wiederherstellung sowie ähnliche antiarrhythmische Wirkung während einer Ischämie bei narkotisierten Ratten. Bei Ratten, die einer Ischämie und Reperfusion unterzogen wurden, reduzierte MS-31-050 (10 mg/kg i.v.) signifikant die Infarktgröße, wenn die Substanz vor Eintreten der Ischämie verabreicht wurde. Die postischämische Behandlung mit MS-31-050 oder IMGM schiitzte die Herzen bei Reperfusion jedoch nicht. Dagegen reduzierte MS-31-038 die Infarktgröße deutlich von 65,4 + ±7,4% bei den Kontrolltieren auf 29,9 ± 11,6% bei 3 mg/kg und 9,8 ± 3,4% bei 10 mg/kg, und zwar auch bei Verabreichung vor Beginn der Reperfusion. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß sich Na⁺-H⁺-Austausch-Hemmer günstig auf Myokardischämie-/Reperfusionsschäden auswirken.

Key words

CAS 181048-29-3 CAS 181048-36-2 Ischemia 2-(2-Methylphenyl) - -5,7-dimethoxy-4-quinolyl carbonylguanidine dihydrochloride - MS-31-038, effect on myocardial infarct size, rat - Na⁺-H⁺ exchange - 2-Phenyl-8-(2-methoxyethoxy)-4-quinolyl carbonylguanidine bismethanesulfonate - Reperfusion arrhythmia