Investigation on SCH00013, a Novel Cardiotonic Agent with Ca++ Sensitizing Action

Summary

In vivo cardiovascular effects and bioavailability of 4,5-dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-l,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one (SCH00013), a novel cardiotonic agent, were investigated. In anesthetized dogs, intravenous administration of SCH00013 (0.3-10 mg/kg) increased maximum rate of rise in left ventricular pressure in a dose-dependent manner with no change in heart rate (HR) and, at the dose of 3 mg/kg or higher, at which the increase in reached the maximum, it decreased blood pressure. In conscious dogs, oral administration of SCH00013 (1-10 mg/kg) also increased dose-dependently with no change in HR. The increase in the plasma concentration of orally administered SCH00013 (3 mg/kg) was parallel to the increase in The areas under the plasma concentration versus time curve after oral and intravenous administration of SCH00013 (3 mg/kg) were essentially identical (15.3 ·, 2.0 ± μg h/ml and 16.5 ± 2.1 · h/ml, respectively). These results suggest that oral bioavailability of SCH00013 is notably high. In conclusion, the positive inotropic effect of SCH00013 with neither elevation of HR nor excessive hypotension, as well as the high oral bioavailability of this compound, may provide a beneficial pharmacological treatment of the patients with congestive heart failure.

Zusammenfassung

Studie zu SCH00013, einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca⁺⁺-Sensibilationswirkung / 2. Mitteilung: Kardiovaskuläre Wirkungen in vivo und Bioverfügbarkeit bei Hunden

Die kardiovaskulären Wirkungen in vivo und Bioverfügbarkeit von 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-on(SCH00013), einem neuartigen Kardiotonikum, wurden untersucht. Bei narkotisierten Hunden erhöhte die intravenöse Verabreichung von SCH00013 (0,3-10 mg/kg) die maximale Anstiegsgeschwindigkeit des linksventrikulären Druckes in dosisabhängiger Weise, ohne die Herzfrequenz (HR) zu verändern, und erniedrigte den Blutdruck bei einer Dosierung von 3 mg/kg und mehr, bei der die Zunahme der einen Maximalwert erreichte. Bei wachen Hunden erhöhte die orale Verabreichung von SCH00013 (l-10 mg/kg) ebenfalls die dt_max dosisabhängig ohne Veränderung der HR. Die Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem SCH00013 (3 mg/kg) verlief parallel zur Zunahme der Die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach oraler und intravenöser Verabreichung von SCH00013 (3 mg/kg) waren im wesentlichen identisch (15,3 ± 2,0 h/ ml bzw. 16,5 ± 2,1 ± h/ml). Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß die orale Bioverfügbarkeit von SCH00013 recht hoch ist. Daraus kann geschlossen werden, daß die positiv inotrope Wirkung von SCH00013, die weder von einer erhöhten HR noch einer exzessiven Hypotension begleitet wird, sowie seine hohe orale Bioverfügbarkeit nützlich sein könnten bei der Behandlung von Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz.

Key words:

Cardiotonic agent - 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) - ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one - SCH00013, bioavailability, cardiovascular effects, dog

1)

¹⁾ 1st Communication see Arzneim.Forsch./Drug Res. 49 (I), 398 (1999).