Influence of Molecular Lipophilicity on the Diffusion of Arylpropionate Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs into the Cerebrospinal Fluid

Summary

The diffusion of seven arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) into the cerebrospinal fluid (CSF) has been investigated in male Wistar rats by means of quantitative structure-activity relationship (QSAR) study. After intraperitoneal administration of each drug (5 mg/kg), blood and CSF samples were collected at different times (0.5,1,3, and 6 h). The fraction bound to plasma proteins (f_b) was determined using ultracentrifugation. The total (C_T) and free (C_F) plasma concentrations and the concentrations in CSF were measured by a reversed-phase high performance liquid chromatographic (RP-HPLC) method. The areas under the curve of the free plasma (AUC_F) and CSF concentrations were calculated according to the trapezoidal rule. The overall drug transit into CSF was estimated by the ratio R_AUC (AUC_CSF : AUC_F). The lipophilicity of the compounds was expressed as their polycratic capacity factors (log k’w) measured in a RP-HPLC system. The ranged from 0.24 to 6.58 and f_b from 91.4 to 99.8%. The compounds with an intermediate lipophilicity value (3 < < 3.6) easily entered the CSF > 1). A parabolic relationship was found between log k’, and log emphasizing the role of molecular lipophilicity in the diffusion into CSE Considering the f_b value of each drug in regard to this non-linear relationship, it can be hypothesized that the diffusion rate of NSAIDs into the CSF depends primarily on the lipophilicity.

Zusammenfassung

Einfluß der molekularen Lipophilie auf den Übertritt nichtsteroidaler Arylpropionat-Antirheumatika in die Cerebrospinalflüssigkeit

Der Übertritt von sieben nichtsteroidalen Arylpropionsäure-Antirheumatika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde an mannlichen Wistar-Ratten in Studien zur quantitativen Struktur-Wirkungs-Beziehung (QSAR) untersucht. Nach intraperitonealer Verabreichung der Arzneistoffe (5 mg/kg) wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (nach 0,5, 1,3 und 6 h) Blutund CSF-Proben entnommen. Die Plasmaproteingebundene Fraktion (f_b) wurde durch Ultrazentrifugierung bestimmt. Die gesamte und freie Plasmakonzentration (C-, und C,) sowie die Konzentration in der CSF wurden mit Hilfe der Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (RP-HPLC) ermittelt. Die Fläche unter der Kurve für die freie Konzentration (AUCr) und die CSF-Konzentration wurde nach der Trapez-Regel berechnet. Der Gesamtübertritt der Substanzen in die CSF wurde anhand des Verhältnisses : ermittelt. Die in einem RP-HPLC-System gemessene Lipophilie der einzelnen Substanzen wurde als polykratischer Kapazitätsfaktor (log k’,) ausgedrückt. Das Verhältnis R lag zwischen 0,24 und 6,58, und f_b reichte von 91,4 bis 99,8%. Die Arzneistoffe mit mittleren Lipophilie-Werten (3 < 36) traten leicht in die CSF über > 1) Zwischen log k’, und log RAUC bestand eine parabolische Relation, was die Bedeutung der molekularen Lipophilie für den Übertritt in die CSF unterstreicht. Betrachtet man die f_b-Werte der einzelnen Substanzen unter dem Aspekt dieser nichtlinearen Relation, so kann die Hypothese aufgestellt werden, daß die Rate des Übertritts von NSAID in die CSF in erster Linie von der Lipophilie abhängt.

Key words

Anti-inflammatories, non-steroidal - Arylpropionic acids, diffusion into cerebrospinal - fluid, lipophilicity, quantitative structure-activity relationship