Pharmacokinetics of NS-49, a Phenethylamine Class α_1A-Adrenoceptor Agonist

Summary

The metabolism of NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoro-methanesulfonanilide hydrochloride, CAS 137431-04-0), a phenethylamine class α_1A-adrenoceptor agonist, was in- vestigated in rats, rabbits, dogs, and monkeys after single intravenous or oral administration of ¹⁴C-NS-49 or unlabeled NS-49. The N-acetylated form, the only metabolite was identified in the urine of all the species tested by thin layer chromatography and mass spectrometry. The unchanged drug and N-acetylated form accounted for almost all the radioactivity in the urine. The order of the percentage of the N-acetylated form in the urinary radioactivity after oral administration was monkeys (66%) > rabbits (22%) > rats (14%) > dogs (1.3%). There were no marked differences between the intravenous and oral routes in the percentages of NS-49 and its N-acetylated form for the rats, rabbits, and dogs, indicative of negligible first-pass metabolism. In the monkeys, however, the percentage of NS-49 in the urinary radioactivity after oral administration was about half that after intravenous injection due to first-pass metabolism, and the N-acetylated form showed an inverse relation.

The N-acetylated form also was the only metabolite in the plasma and tissues (liver, kidney, heart, and lung) 1 and 4 h after the oral administration of ¹⁴C-NS-49 to rats. NS-49 and its N-acetylated form accounted for more than 80% of the radioactivity in the plasma and the four tissues. The percentages of NS-49 and its N-acetylated form in the total radioactivity did not differ markedly among the plasma and tissues.

Repeated oral administrations of 1, 10, and 100 mg/kg of NS-49 to male rats once a day for 7 days had no effects on their hepatic drug-metabolizing enzyme activities.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von NS-49, einem α_1A-Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethylamin-Typ / 3. Mitteilung: Metabolismus bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen sowie Wirkungen auf die Aktivität der Arzneistoff-metabolisierenden Enzyme der Leber bei Ratten nach wiederholter Verabreichung

Der Metabolismus von NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoromethansulfon- anilidhydrochlorid, CAS 137431-04-0), einem α_1A-Adrenozeptor-Agonisten vom Phenethyl- amin-Typ, wurde an Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen nach einmaliger intravenöser und oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-49 bzw. unmarkiertem NS-49 untersucht. Der N-acetylierte Metabolit wurde bei allen getesteten Spezies als einziger Metabolit im Urin durch Dünn- schicht-Chromatographie und Massenspektrometrie nachgewiesen. Fast die gesamte Radioak- tivität im Urin war auf die unveränderte Substanz und den N-acetylierten Metaboliten zurück- zuführen. Der Anteil dieses Metaboliten an der Radioaktivität im Urin nach oraler Gabe erreichte folgende Werte in absteigender Reihenfolge: Affe 66% > Kaninchen 22% > Ratte 14% > Hund 1.3%. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden wurden keine signifikanten Unter- schiede zwischen intravenöser und oraler Verabreichung im Hinblick auf den Anteil der unver- änderten Substanz und des N-acetylierten Metaboliten festgestellt, was darauf hindeutet, daß der First-pass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Beim Affen hingegen war der Anteil von NS-49 an der Radioaktivität im Urin nach oraler Gabe wegen des First-pass-Effekts nur etwa halb so hoch wie nach intravenöser Injektion, und der N-acetylierte Metabolit zeigte eine umgekehrte Relation.

1 bzw. 4 h nach oraler Verabreichung von ₁₄C-NS-49 an Ratten lag auch im Plasma und in Geweben (Leber, Niere, Herz und Lunge) nur der N-acetylierte Metabolit vor. Mehr als 80% der Radioaktivität im Plasma und in den vier Geweben waren auf NS-49 und den N-acetylierten Metaboliten zurückzuführen. Der Anteil der unveränderten Substanz und des N-acetylierten Metaboliten an der Gesamtradioaktivität im Plasma unterschied sich nicht signifikant von demjenigen in den Geweben.

Die wiederholte Verabreichung von 1, 10 und 100 mg/kg NS-49 an männliche Ratten (7 Tage lang) hatte keinen Einfluß auf die Aktivität der Arzneistoff-metabolisierenden Enzyme der Leber.

Key words

(R) -(-)-3’-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoromethanesulfonanilide hydrochloride - CAS 137431-04-0 - Drug-metabolizing enzymes - NS-49, dog, metabolism, monkey, N- acetylation, rabbit, rat

1)

¹⁾ 1st and 2nd Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), pp. 434 and 527, resp. (1999).