Summary
Background:
A new estradiol transdermal patch was developed for a once weekly application, with
the aim to achieve an optimum practicability and to improve long-term compliance with
estrogen replacement therapy. The pharmacokinetics of estradiol (CAS 50-28-2) and
of estrone (CAS 53-16-7) during a 7-day application of the new patch is reported in
this publication.
Methods:
Unconjugated estradiol and estrone were assayed in plasma in a three-way crossover
study on 18 postmenopausal women during and after a 7-day application of 3 strengths
of the new patch, with daily release rates of 25, 50 and 75 µg of estradiol.
Results:
During the 7-day application of the transdermal patches the concentration in plasma
of unconjugated estradiol increased from less than 5 pg/ml, typical of postmenopause,
to average concentrations of 26, 49 and 66 pg/ml under the patches with the release
rates of 25, 50 and 75 µg/day of estradiol, respectively. The increases were linearly
related and proportional to the strength of the patches. Upon removal of the patches,
the estradiol concentrations returned to the basal postmenopausal values in 8−24 h.
Retarded with regard to estradiol, there was also an increase of unconjugated estrone,
from basal concentrations of 24 pg/ml to average concentrations of 39, 54 and 62 pg/ml,
respectively. Estrone returned to its basal concentrations 24−48 h after removal of
the patches. The estradiol/estrone ratio from the low pre-treatment values of 0.15−0.21
typical of postmenopause increased to average values of 0.51, 0.92 and respectively
1.09 during the application of the patches with the three strengths. The ratios are
in the range of those of unconjugated hormones during the fertile age of women.
The patches were well tolerated by the skin, with rare mild and transient reactions
that disappeared spontaneously and did not cause interruption of treatment. Also the
systemic tolerability was good, with occasional mild or moderate side effects typical
of estradiol found especially under the application of the two higher strengths, i.e.
with release of 50 and of 75 µg/day of estradiol.
Conclusions:
The effective pharmacokinetic performance over the 7-day application, combined with
the good general and local tolerability and the need to apply the patches only once
weekly confer to the new patches a favorable practicability for the long-term estrogen
replacement therapy needed to control the most severe postmenopausal disorders.
Zusammenfassung
Estradiol- und Estron-Plasmaspiegel während der Anwendung eines transdermalen 7-Tage-Estradiol-Pflasters
in drei Dosierungen
Grundlagen:
Um bei der Estrogen-Ersatztherapie ein Optimum an Praktikabilität und eine Verbesserung
der Langzeit-Compliance zu erreichen, wurde ein neues transdermales Erstra- diol-Pflaster
zur einmal wöchentlichen Anwendung entwickelt. In dieser Publikation wird über die
Pharmakokinetik von Estradiol (CAS 50-28-2) und Estron (CAS 53-16-7) während einer
siebentägigen Anwendung des neuen Estradiol-Pflasters berichtet.
Methoden:
In einer dreifach gekreuzten Studie an 18 postmenopausalen Frauen wurden un- konjungiertes
Estradiol und Estron während und nach einer siebentägigen Anwendung von 3 Dosierungen
des neuen Pflasters mit einer Estradiolfreisetzungsrate von 25, 50 und 75 µg/Tag im
Plasma bestimmt.
Ergebnisse:
Während der siebentägigen Anwendung der transdermalen Pflaster stieg die Konzentration
von unkonjugiertem Estradiol im Plasma von weniger als 5 pg/ml, dem typischen postmenopausalen
Wert, auf durchschnittliche Konzentrationen von 26, 49 bzw. 66 pg/ml unter den Pflastern
mit einer Estradiolfreisetzungsrate von 25, 50 bzw. 75 µg/Tag. Die Konzentrationserhöhungen
waren zueinander linear und proportional zu den Dosierungen der Pflaster. Nach Entfernung
der Pflaster kehrten die Estradiolkonzentrationen innerhalb von 8−24 h auf postmenopausale
Werte zurück. Es kam auch zu einem bezogen auf Estradiol verzögerten Anstieg von unkonjugiertem
Estron von basalen 24 pg/ml auf durchschnittlich 39, 54 bzw. 62 pg/ml. Estron ging
24−48 h nach Entfernung der Pflaster auf basale Konzentrationen zurück. Das Estradiol/Estron-Verhältnis
stieg von den typischen niedrigen postmenopausalen Werten von 0,15−0,21 vor der Behandlung
auf durchschnittliche Werte von 0,51, 0,92 bzw. 1,09 während der Anwendung der Pflaster
in den drei Dosierungen. Die Werte liegen im gleichen Bereich wie die der unkonjugierten
Hormone bei Frauen im fertilen Alter.
Die Hautverträglichkeit der Pflaster war gut; seltene leichte Reaktionen klangen ohne
Unterbrechung der Behandlung spontan ab. Auch die systemische Verträglichkeit war
gut; gelegentlich traten besonders unter den beiden höheren Dosierungen (Freisetzungsrate
50 und 75 µg Estradiol/Tag) leichte bis mittlere typische Estradiol-Nebenwirkungen
auf.
Schlußfolgerungen:
Das effektvolle pharmakokinetische Verhalten während der siebentägigen Anwendung,
verbunden mit der guten allgemeinen und lokalen Verträglichkeit, sowie das Erfordernis
die Pflaster nur einmal wöchentlich aufkleben zu müssen, verleihen den neuen Pflastern
eine vorteilhafte Handhabung in der bei den meisten schweren postmenopausalen Beschwerden
notwendigen Langzeit-Estrogen-Ersatztherapie.
Key words
CAS 50-28-2 - CAS 53-16-7 - Estradiol, clinical pharmacokinetics, transdermal patch
- Estrogen replacement therapy - Estrone, clinical pharmacokinetics
