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DOI: 10.1055/s-0031-1300508
Effects of Amitriptyline, Amitriptylinoxide, Doxepine and Clozapine on N-Methyl-D-aspartate-evoked Release of [3H]-Acetylcholine in Rat Caudatoputamen
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
28. Dezember 2011 (online)
Summary
The tricyclic antidepressants amitriptyline (CAS 549-18-8), amitriptylinoxide (CAS 4317-14-0) and doxepine (CAS 1229-29-4) as well as the atypical neuroleptic clozapine (CAS 5786-21-0) – all of them substances with well-established clinical efficacy – were investigated in order to elucidate their effect on N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-mediated events. Modulation of NMDA receptor function was studied using the model of NMDA-evoked [3H]-acetylcholine ([3H]-ACh) release in slices of rat caudatoputamen. All substances reduced [3H]-ACh release in a concentration dependent manner. Significant inhibition occurred in the low micromolar range with the exception of amitriptylinoxide which was less potent in vitro (amitriptylinoxide is not being metabolized in vitro). Amitriptyline and clozapine at 10 µmol/l both decreased the maximum effect of NMDA by around 17%, but left its EC50 unchanged. This suggests a “classical” non-competitive antagonism and excludes an uncompetitive or “usedependent” antagonism. Considering the important role of NMDA receptor-mediated effects in spinal nociception the analgesic properties of tricyclic antidepressants may partly be explained by their inhibitory action on spinal NMDA receptors, in addition to their enhancement of monoaminergic transmissions in the dorsal horn.
Zusammenfassung
Wirkungen von Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Doxepin und Clozapin auf die N-Methyl- D-aspartat-evozierte Freisetzung von [3H]-Acetylcholin im Caudatoputamen der Ratte
Die trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin (CAS 549-18-8), Amitriptylinoxid (CAS 4317-14-0) und Doxepin (CAS 1229-29-4) sowie das atypische Neuroleptikum Clozapin (CAS 5786-21-0) – Substanzen mit wohlbekannter klinischer Wirksamkeit – wurden auf ihre Wirkung am N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor untersucht. Dies erfolgte am Modell der NMDA-evozierten [3H]-Acetylcholin ([3H]-ACh)-Freisetzung aus Schnitten des Caudatoputamens der Ratte. Alle Substanzen hemmten die [3]-ACh-Freisetzung konzentrationsabhängig, mit signifikanter Hemmwirkung bei 10 µmol/l, ausgenommen das in vitro weniger potente Amitriptylinoxid (Amitriptylinoxid wird in vitro nicht metabolisiert). Sowohl Amtiriptylin als auch Clozapin reduzierten den Maximaleffekt von NMDA um etwa 17%, ohne die EC50 zu verändern. Diese Tatsache spricht für einen „klassischen” nicht-kompetitiven und gegen einen unkompetitiven oder „use-dependent” Antagonismus. In Anbetracht der wichtigen Rolle NMDA-vermittelter Effekte für die spinale Nozizeption könnten die analgetischen Eigenschaften der trizyklischen Antidepressiva – neben der monoaminergen Transmissionssteigerung – auf einer Hemmwirkung an spinalen NMDA-Rezeptoren beruhen.