Summary
This study was carried out to investigate the pharmacokinetics of zofenopril (CAS
81938-43-4) and zofenoprilat, the behaviour of the angiotensin converting enzyme (ACE)
(pharmacodynamics) following the administration of zofenopril calcium at the single
oral dose of 60 mg in eighteen healthy volunteers.
This open label, one-way study was carried out in a single centre on 18 healthy volunteers.
The volunteers received an oral single 60 mg dose of zofenopril calcium following
an overnight fast. The tablet was swallowed with 250 ml of water. Fasting continued
for additional 4 h after dosing and no other liquid intake was allowed from 1 h before
to 2 h after administration. Plasma concentrations of zofenopril and its active metabolite
zofenoprilat as well as serum ACE activity were measured before drug intake (baseline)
and on timed samples over a 36 h period after dosing by LC-MS-MS, a highly sensitive,
validated method for active moiety concentrations.
Peak plasma concentration was reached on average at 1.19 h with zofenopril and at
1.36 h with zofenoprilat. Concentrations then decreased reaching values under or close
to the limit of quantitation (1 ng · ml-1 for zofenopril, 2 ng · ml−1 for zofenoprilat)
from 8 to 16 h after dosing. Complete inhibition of ACE was seen at the first blood
sampling time (1 h) and lasted on average up to 9.44 h. ACE activity then slowly reactivated,
but enzyme inhibition continued and was estimated to be 74% and 56% at 24 and 36 h
following drug administration, respectively.
From these data a complete or almost complete enzyme inhibition is expected with zofenopril
given in repeated dose regimen.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Zofenopril bei gesunden Probanden
Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Pharmakokinetik von Zofenopril
(CAS 81938-43-4) und Zofenoprilat, des Verhaltens des Angiotensin Converting Enyzme
(ACE) (Pharmakodynamik) nach einmaliger oraler Verabreichung von 60 mg Zofenopril-Kal-
zium an 18 gesunde Probanden.
Die nicht verblindete One-way-Studie wurde an einem Ort mit 18 gesunden Probanden
durch- geführt. Diese erhielten morgens im nüchternen Zustand eine einmalige Dosis
von 60 mg Zofenopril-Kalzium. Die Tablette wurde mit 250 ml Wasser eingenommen. Nach
der Verabrei- chung nahmen die Probanden weitere 4 h keine Nahrung zu sich, und 1
h vor bis 2 h nach der Verabreichung war ihnen keine weitere Flüssigkeitsaufnahme
erlaubt.
Die Plasmakonzentration der Muttersubstanz Zofenopril und ihres aktiven Metaboliten
Zofe- noprilat sowie die Serum-ACE-Aktivität wurden von der Tabletteneinnahme (Ausgangswert)
und danach zu bestimmten Zeitpunkten bis 36 h nach der Einnahme mittels LC-MS-MS,
einem hochempfindlichen, validierten Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration,
ermittelt.
Die Plasmakonzentration von Zofenopril und Zofenoprilat erreichte ihren Höhepunkt
im Durchschnitt nach 1,19 bzw. 1,36 h. Danach nahm die Konzentration wieder ab und
erreichte 8 bis 16 h nach Verabreichung Werte nahe oder unterhalb der Nachweisgrenze
(Zofenopril 1 ng · ml-1, Zofenoprilat 2 ng · ml-1). Zum Zeitpunkt der Entnahme der
ersten Blutprobe (nach 1 h) wurde eine vollständige Hemmung des ACE festgestellt,
die im Durchschnitt bis zu 9,44 h anhielt. Danach war wieder eine langsam einsetzende
ACE-Aktivität zu beobachten, die Enzymhemmung hielt jedoch weiter an und wurde nach
24 h auf 74% und nach 36 h auf 56% geschätzt.
Ausgehend von diesen Daten wird eine vollständige oder nahezu vollständige Enzymhemmung
bei wiederholter Gabe von Zofenopril erwartet.
Key words
Angiotensin converting enzyme inhibitor - CAS 81938-43-4 - Zofenopril - pharmacodynamics,
pharmacokinetics, plasma concentrations - Zofenoprilat
