Hyperphagie-induzierte Fettleber beeinflusst die Funktion subzellulärer Organellen

B Knebel; S Lehr; J Haas; S Hartwig; U Nitzgen; S Jacob; D Mueller-Wieland; J Kotzka

doi:10.1055/s-0032-1314648

Diabetologie und Stoffwechsel, Inhaltsverzeichnis

Hyperphagie-induzierte Fettleber beeinflusst die Funktion subzellulärer Organellen

B Knebel ¹, S Lehr ¹, J Haas ², S Hartwig ¹, U Nitzgen ¹, S Jacob ¹, D Mueller-Wieland ², J Kotzka ¹

¹Institut für klinische Biochemie und Pathobiochemie, Deutsches Diabetes Zentrum, Leibnitz Zentrum für Diabetes Forschung an der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Germany
²Institut für Diabetes-Forschung, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Asklepios Klinik St. Georg, Asklepios Campus Hamburg, Fakultät für Medizin der Semmelweis-Universität, Hamburg, Germany

Abstract

Fragestellung: Die Entstehung einer Adipositas resultiert aus der Kombination von Überernährung sowie der individuellen genetischer Prädisposition und ist mit einem massiven Anstieg für die Prävalenz des Metabolischen Syndroms assoziiert. Ein essentieller Aspekt des Metabolischen Syndroms ist die Veränderung der intrazellulären Lipid-Homöostase, die zu einer zellulären Akkumulation von Lipiden außerhalb von Adipozyten im Skelettmuskel, Herz oder Leber führt.

Methodik: Um die molekularen Mechanismen der hepatischen Lipidakkumulation als Folge einer Hyperphagie zu untersuchen haben wir das BKS^-leprdb/db Mausmodel gewählt. Aufgrund der genetisch bedingten Leptinresistenz sind diese Mäuse hyperphagisch und entwickeln ein komplexes Syndrom der Adipositas inklusive einer Fettleber. In Lebern von 16 Wochen alten männlichen Mäusen wurde das Genexpressionsmuster mittels Affymetrix-Technologie und RT-PCR untersucht. Darüber hinaus wurde das differentielle Proteom von isolierten Mitochondrien und Peroxisomen mittels eines 2D-DIGE massenspektrometrischen Ansatzes analysiert.

Ergebnisse: Datenbank gestützte funktionale Annotierung (z.B. GO-Therms, Ingenuity^TM) der Genexpressionsanalysen indizierten eine vermehrte differentielle Expression von mitochondrialen und peroxisomalen Proteinen. Die Funktionale GO-Annotierung der differentiell regulierten Transkrtipte wies auf zentrale Wege des Lipidmetabolismus, insbesondere der beta-Oxidation (EASE-Score 6,5E-17), des mitochondrialen Elektronen Transfers und Energiegewinnung (EASE-Score 2,4E-07) sowie peroxisomal spezifischen Gluthation-Transfers (EASE-Score 5,8E-04) hin. Die anschließende Verifizierung der differentiellen Regulation auf Proteinebene, insbesondere unter dem Aspekt der Beteiligung der subzellulären Organellen, durch 2D-DIGE und Massenspektrometrie von isolierten Mitochondrien und Peroxisomen, wies auf mitochondriale (EASE-Score: 1,70E-14) und peroxisomale beta-oxidation (EASE-Score 1,00E-14) als die vornehmlich regulierten Signalwege hin.

Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass neben den Mitochondrien den Peroxisomen eine größere Bedeutung als Ursache einer Dysregulation von subzellulären Organellen, die die Energie Homöostase kontrollieren, zugewiesen werden muss, insbesondere im Zustand des Metabolischen Syndroms.