Indirekte Vergleiche in der frühen Nutzenbewertung in Deutschland – eine Bestandsaufnahme

Zusammenfassung

Einleitung: Mit der Einführung der frühen Nutzenbewertung für neue Arzneimittel (AMNOG) zum 1.1.2012 bekam die Methode des indirekten Vergleichs eine wichtige Bedeutung für die Markteinführung von neuen Medikamenten in Deutschland. Wenn Arzneimittelhersteller ein neues Arzneimittel einführen möchten und sie für dieses eine Kostenerstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung erlangen wollen, müssen sie den Zusatznutzen des neuen Medikamentes gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie nachweisen. Der Nutzennachweis hat auf Basis klinischer Studien mit Methoden der Biostatistik zu erfolgen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWIG) und der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) entscheiden über das Ergebnis der Nutzenbewertung und das Ausmaß des Zusatznutzens. Kann der Arzneimittelhersteller auf eine klinische Studie zurückgreifen, die sein neues Medikament (A) direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie (B) vergleicht, so wird er einen methodisch einen sogenannten direkten Vergleich (A gegen B) führen. Zum Zeitpunkt der Markteinführung besitzen viele Hersteller aber nur ihre Zulassungsstudien. Diese vergleichen im Normalfall, da es den Anforderungen der Zulassungsbehörde genügt, das neue Arzneimittel (A) gegen ein Placebomedikament (P)/Therapiestandard oder Best Supportive Care. Damit wird ein indirekter Vergleich mit Placebo/Therapiestandard oder Best Supportive Care als Brückenkomparator (A gegen P und P gegen B) nötig. Bis zum 27.2.2013 haben 33 Medikamente eine frühe Nutzenbewertung nach AMNOG durchlaufen. Dabei wurde in 11 Verfahren zum Nutzennachweis die Methode des indirekten Vergleichs eingesetzt.

Fragestellung:

• Welche Arten indirekter Vergleiche eignen sich für die frühe Nutzenbewertung?

• In welchen Fällen setzen Arzneimittelhersteller Methoden des indirekten Vergleichs ein?

• In welchen Fällen akzeptiert der G-BA die indirekten Vergleiche und in welchen Fällen werden sie abgelehnt?

Untersuchungsmethoden: Sichtung und Auswertung aller bisher vom G-BA veröffentlichen Nutzenbewertungsverfahren (bis 27.2.2013) nach Akzeptanz- und Ablehnungskategorien wie z. B. Indikationsgebiet, Art der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Art des formalen Fehlers, Art des methodische Fehlers, Art des mathematisch-statistischen Fehlers.

Ergebnisse: Die Analyse zeigt, dass im Großteil der Verfahren, bei denen der Hersteller einen indirekten Vergleich untersucht, dieser bereits wegen formaler Fehler abgelehnt wurde. Dazu zählen falsche zweckmäßige Vergleichstherapie, falsche Endpunkte, falsche Studienpopulation, kein einheitlicher Brückenkomparator u. a. Infolgedessen wurde bisher kein indirekter Vergleich vom IQWIG mathematisch-statistisch geprüft, sodass kaum Erfahrungswerte vorliegen, wie in Zukunft mit diesem Instrument in der Arzneimittelbewertung umzugehen ist.

Abstract

Introduction: Since the introduction of early benefit assessments for new medicinal products on 1 Jan. 2012, indirect comparison has become a matter of central interest for the introduction of new pharmaceuticals on the German market. When pharmaceutical manufacturers wish to introduce a new medicinal product and want to receive a reimbursement from the German statutory health insurance, they must demonstrate the added benefit of the new medicament in comparison with an expedient comparable therapy. The benefit assessment must be performed on the basis of clinical studies using biostatistical methods. The Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG) and the Federal Joint Committee (G-BA) decide about the extent of the added benefit. If a manufacturer of medicinal products has recourse to a clinical study that compares his new medicinal product (A) with the comparator (B), the manufacture will perform a, so-called direct comparison (A with B). When the product is launched on the market, however, many manufacturers have only evidence from their drug registration trials. Normally, these compare the new drug (A) with a placebo (P), as this satisfies the requirements of the admission board. This makes it necessary to make an indirect comparison with placebo as common comparator (A compared with P and P with B). By 27 February 2013, 33 medicinal products had been submitted to an early benefit assessment. In 11 of them, indirect comparisons are used.

Questions:

• Which types of indirect comparison are suitable for an early benefit assessment?

• In which cases do pharmaceutical companies employ methods of indirect comparison?

• In which cases does the G-BA accept indirect comparisons and in which cases are they refused?

Research methods: Screening and evaluating all of the benefit assessment procedures (up to 27 February 2013) published by the G-BA on the basis of acceptance and rejection categories such as indication area, screening, the type of expedient comparable therapy, the type of formal mistake, the type of methodological mistakes, the type of mathematical-statistical mistakes.

Results: Analysis shows that in the greater part of the cases in which a manufacturer uses an indirect comparison, the latter is rejected for displaying formal mistakes. These include performing the wrong appropriate comparative treatment, wrong end points, wrong study population, no common comparator, etc. As a result, there is no indirect comparison that has been mathematically and statistically verified of IQWIG, and hardly any empirically established figures are available on how to deal with this instrument in future early benefit assessments.

Schlüsselwörter

Frühe Nutzenbewertung - Indirekter Vergleich - AMNOG - IQWiG - Market-Access

Key words

early benefit assessment - indirect comparison - AMNOG - IQWiG - Market-Access

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