Kontrollverlust in der Regulation der Hepcidinexpression: Klinische Implikationen der Mutationsanalyse bei Eisenstoffwechselstörungen und Identifikation von 'modifier genes'

Die hormonelle Regulation der Eisenkonzentration im Plasma kann mit der hormonellen Kontrolle der Blutglucoskonzentration durch Insulin verglichen werden. Dementsprechend führen Hepcidinmangelzustände zu hohen Plasmaeisen-konzentrationen, die durch die Übersättigung von Transferrin mit Eisen zur hepatischen Eisenakkumulation und Hämochromatose führen. Im Gegensatz dazu führt Hepcidinüberschuss zu Eisenmangel und Anämie. Genetische Defekte im Genen, die die Hepcidinexpression kontrollieren sind daher typischerweise mit Eisenstoffwechselstörungen assoziiert. Ziel der hier präsentieren Studie ist es, die Rolle von Mutationen in Hepcidinkontrollgenen als genetische Modifikatoren von Eisenstoffwechselstörungen zu untersuchen. Aufgrund der ungewöhnlich frühen Präsentation einer HFE1-assoziierten Hämochromatose bei einer 23-jährigen beschwerdefreien Patientin mit ausgeprägter hepatischer Eisenablagerung wurde eine zusätzliche genetische Variante gesucht, die die schwere Krankheitsmanifestation erklärt. Eine Sequenzierung des HFE2 Gens zeigte dabei eine heterozygote 3 bp Deletion. Da homozygote Defekte im HFE2 Gen mit juveniler Hämochromatose assoziiert sind, könnte diese genetische Variante bei Patienten mit C282Y die relativ schwere Krankheitsmanifestation erklären. Im Gegensatz dazu wurde bei einer 32-jährigen Patientin mit ungewöhnlich schwierig zu behandelndem und auf orales Eisen refraktären Eisenmangel eine genetisch Analyse des TMPRSS6 Gens durchgeführt, die eine 4 bp deletion in der 3' nicht translatierten Region dieses Genes zeigt. Da homozygote Varianten in diesem Gen mit schweren refraktären Eisenmangelanämien im Kindesalter assoziiert sind, wäre auch bei dieser Patientin eine genetische Ursache für die beobachtete Eisenmangelanämie denkbar. Zusammenfassend zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse, dass seltene heterozygote genetische Varianten von Genen, die die Hepcidinexpression kontrollieren, zwar nicht das Vollbild der entsprechenden autosomal-rezessiven Erkrankungen verursachen. Diese Varianten könnten jedoch sehr wohl die Schwere einer Krankheitsmanifestation beeinflussen und somit als krankheitsmodifizierende Gene gewertet werden.