Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74 - PO_Onko01_11
DOI: 10.1055/s-0034-1388337

Potenzierung der Adenosin-vermittelten Immunevasion im Ovarialkarzinom durch CD39 und CD73 auf Tumor-assoziierte Makrophagen

S Häusler 1, 2, I Montalban del Barrio 2, J Diessner 1, R Stein 1, A Wöckel 1, J Dietl 1, J Wischhusen 1
  • 1Universitätsfrauenklinik Würzburg, Würzburg, Germany
  • 2Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung des Universitätsklinikums Würzburg, Würzburg, Germany

Fragestellung: Die Prognose humaner Ovarialkarzinome (OvCA) wird entscheidend durch Immunevasionsmechanismen beeinflusst. Die Produktion von immunsuppressivem Adenosin über CD39 und CD73 scheint dabei große Bedeutung zu haben. Immunzell-Infiltrationen tragen ebenfalls zur OvCA-Immunmodulation bei; gerade Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) sind dabei als wichtige OvCA-Partner bekannt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass OvCA-stämmiges Adenosin myeloide Vorläuferzellen rekrutiert und hierdurch induzierte TAMs selbst vermehrt CD39 und CD73 exprimieren.

Methodik: Das Migrationsverhalten von Monozyten gesunder Spender wurde in Kokulturexperimenten mit OvCA-Zellen unter Blockade von CD39 und CD73 durch ARL67156 bzw. APCP analysiert. Aus OvCA-Ascitesproben (n = 4) wurden über magnetischen Partikel TAMs gewonnen und mit Makrophagenisolaten aus benignem Ascites (n = 8) verglichen. TAMs wurden in vitro durch Koinkubation mit OvCA-Zellen induziert. CD39- und CD73-Level wurden über Durchflusszytometrie bestimmt. Mit Luciferase-basierter Reporterassays wurde resultierendes Adenosin quantifiziert. Das Proliferationsverhalten von CD4+ T Zellen in Kokultur mit TAMs wurde bei CD39/73-Blockade durchflusszytometrisch gegenüber entsprechenden Kontrollen analysiert.

Ergebnis: Die Migration myeloider Vorläuferzellen wird von OvCA-produziertem Adenosin positiv beeinflusst. OvCA-TAMs exprimieren signifikant mehr CD39 und CD73 als benigne Kontroll-Makrophagen, was der Vergleich in vitro-induzierter TAMs mit LPS-induzierten, proinflammatorischen M1-Makrophagen bestätigte. Bei Blockade der Adenosinproduktion von TAM-CD39 und -CD73 war die CD4+ T Zellproliferation signifikant reduziert.

Schlussfolgerung: Unsere Arbeit legt nahe, dass OvCAs über Adenosin-abhängige Chemotaxis myeloide Vorläuferzellen rekrutieren und in diesen die Expression von CD39/CD73 stimulieren. Hierdurch könnte sich der bekannte Adenosin-abhängige immune escape von OvCAs weiter potenzieren. Da die genutzten small molecules gegen CD39 und CD73 unter anderer Indikation auch klinisch evaluiert werden, scheint eine neue Option für neue immunologisch gestützte Therapieansätze möglich.