Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74 - PO_Onko05_02
DOI: 10.1055/s-0034-1388404

Therapieinduzierter immune escape beim Ovarialkarzinom – Adenosinproduktion über CD39 und CD73 als Angriffspunkt zur immunologischen Therapieadjuvanz bei Chemotherapie und Bestrahlung?

S Häusler 1, 2, I Montalban del Barrio 2, J Diessner 1, R Stein 1, A Wöckel 1, J Dietl 1, J Wischhusen 1
  • 1Universitätsfrauenklinik Würzburg, Würzburg, Germany
  • 2Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung des Universitätsklinikums Würzburg, Würzburg, Germany

Fragestellung: Immune escape-Phänomene beeinflussen bedeutend die Prognose von Ovarialkarzinomen (OvCA). Die Adenosin-produzierenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 scheinen dabei von großer Bedeutung zu sein. Die vorliegende Arbeit beleuchtet die Auswirkung verschiedener Chemotherapeutika sowie von Bestrahlung auf die Expression dieser beiden Ectonukleotidasen ebenso wie die resultierende Immunmodulation.

Methodik: Nach Behandlung mit Doxorubixin, Cisplatin und Radiatio wurde durchflusszytometrisch die CD39- und CD73-Expression von OaW42 sowie von aus Ascites isolierte OvCA-Zellen bestimmt. Hierüber generiertes, biologisch aktives Adenosin wurde über Luciferase-Reporterassays quantifiziert. In transwell- und auch direkten Kokulturen mit Doxorubicin-behandelten Zellen wurde nach Induktion von CD39/CD73 in unbehandelten OvCA-Zellen via FACS gesucht. Die Suppression der Proliferationsaktivität von CFSE-gefärbten CD4+ T Zellen durch behandelte oder unbehandelte OvCA-Zellen wurde ebenfalls über Durchflusszytometrie analysiert. Die Funktion von CD39 oder CD73 wurde durch Applikation der small molecules ARL67156 und APCP blockiert.

Ergebnisse: Doxorubicin, Cisplatin und Bestrahlung führen zur vermehrten Expression CD39 und CD73 in den getesteten OvCA-Zellen mit folgend gesteigerter Adenosin-Produktion. Behandelte OvCA-Zellen können in unbehandelten CD39 und CD73 induzieren. Die behandlungsbedingt vermehrte Expression der Ectonukleotidasen steigert die Suppression der Proliferationsaktivität von CD4+ T Zellen in Kokultur mit OvCA-Zellen. ARL67156 und APCP bewirkten eine signifikante Reduktion der beobachteten Effekte.

Schlussfolgerung: Die immunmodulatorische Adenosinproduktion von Ovarialkarzinomen kann durch übliche therapeutische Ansätze wie Chemotherapie und Radiatio deutlich gesteigert werden und eine Immunevasion des Tumors verstärken. Die CD39/CD73-Inhibitoren ARL67156 und APCP können jedoch durch Blockade der Umsetzung von ATP in Adenosin die funktionellen Konsequenzen hemmen. Möglicherweise stellen diese small molecules eine immunologische Adjuvanz zu existierenden Therapiesansätzen dar.