Hypomethylierende Substanzen

Die Behandlung mit hypomethylierenden Substanzen, insbesondere mit Azacitidine, hat sich in den letzten Jahren zur Standardtherapie für Hochrisiko MDS Patienten sowie für Patienten mit AML und niedrigen Blastenzahlen im Knochenmark entwickelt, für die eine intensive Therapie mit allogener Stammzelltransplantation aufgrund von Alter oder Komorbiditäten nicht in Frage kommt. Sowohl die guten Ansprechraten mit Verbesserung der peripheren Zytopenien von ca. 50% als auch das deutlich verbesserte progressionsfreie und Gesamtüberleben unter Azacitidine machen diese Substanz zur ersten Wahl für diese Patientengruppe. In der randomisierten AZA-001 Studie, die 2008 zur Zulassung in Europa führte, wurde das Gesamtüberleben für Patienten im Azacitidine Arm um 9.4 Monate gegenüber dem Kontrollarm verlängert (p = 0,0001) [1]. Die kürzlich präsentierten Ergebnisse der randomisierten AML-001 Studie, die bei Patienten mit AML Azacitidine gegen konventionelle Therapien evaluiert hat, lassen darauf schließen dass auch AML Patienten mit höheren Blastenzahlen im Knochenmark von der epigenetischen Therapie profitieren können [2]. Im Gegensatz zu den Daten für Azacitidine konnte für die hypomethylierende Substanz Decitabine in den bisherigen randomisierten Studien kein eindeutiger Überlebensvorteil für MDS oder AML Patienten belegt werden, obwohl ebenfalls Ansprechraten von ca. 45% mit einem Trend zum verbesserten Gesamtüberleben zu verzeichnen waren [3]. Dennoch wurde auch diese Substanz in Europa zugelassen und steht für die Behandlung von AML Patienten, die nicht intensiv therapiert werden können, zur Verfügung.

Trotz des Erfolges epigenetischer Therapie bei dieser schwierig zu behandelnden Patientengruppe besteht noch erheblicher klinischer Verbesserungsbedarf. Patienten, bei denen die epigenetische Therapie versagt oder die ein Rezidiv erleiden, haben eine außerordentlich schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von nur wenigen Monaten [4]. Der wissenschaftliche Fokus richtet sich daher derzeit auf die Frage, ob es Faktoren gibt, die ein Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen vorhersagen können sowie auf die Entschlüsselung des genaueren Wirkmechanismus. Bisherige Daten deuten darauf hin, dass im Gegensatz zu Niedrigrisiko del(5q) MDS Patienten, die mit Lenalidomid therapiert werden, der p53 Status keinen negativen Einfluss auf das Ansprechen unter Azacitidine hat [5]. Als mögliche prädiktive Faktoren für ein besseres Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen scheinen sich TET2 und DNMT3a Mutationen herauszukristallisieren [6,7]. Wichtige klinische Fragestellungen sind zudem die Evaluation von Kombinationstherapien mit hypomethylierenden Substanzen sowie deren Einsatz als bridging Therapie zur allogenen Stammzelltransplantation [8,9] und als präemptive Therapie für AML Patienten zur Verhinderung eines hämatologischen Rezidivs [10].

Literatur:

[1] Fenaux P et al, Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10:223 – 232

[2] Dombret H et al, Results of a phase 3, multicenter, randomized, open-label study of azacitidine vs. conventional care regimens in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. EHA Meeting Mailand, 2014

[3] Kantarjian HM et al, Multicenter, randomized open-label phase III trial of decitabine versus patient choice with physician advice of either supportive care or low-dose cytarabine fort he treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012 30:2670 – 2677

[4] Prébet T et al, Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. J Clin Oncol. 2011 Aug 20;29(24):3322 – 7.

[5] Müller-Thomas C et al, Response to azacitidine is independent of p53 expression in higher risk myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia. Haematologica 2014 Jun 27. pii: haematol.2014.104760

[6] Itzykson R et al, Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemia. Leukemia 2011 25:1147 – 1152

[7] Traina F et al, Impact of molecular mutations on treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related neoplasms. Leukemia 2014 28:78 – 87

[8] Gerds AT et al, Pretransplantation therapy with azacitidine vs. induction chemotherapy and posttransplantation outcome in patients with MDS. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Aug;18(8):1211 – 8.

[9] Nishihori T et al, Pretransplantation 5-azacitidine in high-risk myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun;20(6):776 – 80.

[10] Platzbecker U et al, Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia 2012 26, 381 – 389