Pneumologie 2015; 69 - V337
DOI: 10.1055/s-0035-1544602

Verbindung zwischen Inflammation und Atemwegsremodeling: TNFalpha induziert über Endothelin-1/GM-CSF/IL-6 die Proliferation von glatten Atemwegsmuskelzellen

J Knobloch 1, S Yanik 1, S Körber 1, D Jungck 1, E Stoelben 2, A Koch 1
  • 1Klinik III für Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und Beatmungsmedizin, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bochum-Bergmannsheil
  • 2Lungenklinik, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, KH Merheim

Hintergrund: Die pathogene Proliferation von humanen glatten Atemwegsmuskelzellen (HASMCs) trägt zum Atemwegsremodeling (z.B. Hyperplasie) bei chronischen Lungenerkrankungen bei und wird möglicherweise durch die Atemwegsinflammation induziert. Die Aufklärung von Signalwegen, die Inflammation mit HASMC Proliferation verbinden, kann ein Ansatzpunkt zur Therapie darstellen.

Hypothese: Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) blockieren die durch inflammatorische Zytokine induzierte HASMC Proliferation.

Methoden: HASMCs wurden ex vivo mit Wachstumsfaktoren und inflammatorischen Zytokinen stimuliert. Gemessen wurden Zellzahl, DNA-Syntheserate (BrdU-Assay), Zytokin-Produktion (ELISA) und die Endothelin-B-Rezeptor (ETBR) Expression (Whole-Genome Microarray Daten, Western Blot). Untersucht wurde der Einfluss von ETAR-spezifischen/selektiven ERAs (BQ123, Ambrisentan), von BQ788 (ETBR-spezifischer ERA) und von unselektiven ERAs (Macitentan, dessen aktives Metabolit ACT-132577, Bosentan).

Ergebnisse: EGF, PDGF-BB und TGFβ erhöhen die HASMC-Zahl; ERAs haben auf die durch diese Wachstumsfaktoren induzierte HASMC Proliferation keinen Einfluss. Endothelin-1 (ET-1, ≥10nM, nicht aber 1nM) und TNFα, zwei inflammatorische Schlüsselzytokine bei chronischen Lungenerkrankungen, erhöhen jeweils die HASMC-Zahl und DNA-Syntheserate. Der Effekt von ET-1 wird durch unselektive und ETAR-selektive, der von TNFα durch alle ERAs reduziert. TNFα induziert ET-1 und ETBR. TNFα und ET-1 induzieren GM-CSF und IL-6. TNFα-induziertes GM-CSF wird durch BQ788 stärker als durch BQ123, IL-6 durch BQ123 nicht aber durch BQ788 supprimiert. Die kombinierte GM-CSF-Rezeptor-α (GMCSFRα)/IL-6 Blockierung (aber nicht die alleinige GMCSFRα oder IL-6 Blockierung) inhibiert die Erhöhung der HASMC-Zahl und DNA-Syntheserate durch TNFα. Die gleichzeitige Stimulation mit GM-CSF, IL-6 und 1nM ET-1 erhöht die HASMC-Zahl und DNA-Syntheserate.

Schlussfolgerung: TNFα induziert via Endothelin-1, ETAR und ETBR und downstream davon via GM-CSF und IL-6 die HASMC-Proliferation. Dieses Signalnetzwerk ist sensitiv gegenüber ERAs und verbindet Atemwegsinflammation mit Remodeling. ERAs könnten durch Inflammation verursachte Hyperplasien der glatten Atemwegsmuskulatur reduzieren.