Screening Performance and Costs of Different Strategies in Prenatal Screening for Trisomy 21

Abstract

Objective: Cell-free fetal DNA (cffDNA) testing has opened new options in prenatal screening for trisomy 21. Due to the higher costs of cffDNA testing there is an ongoing debate on how to combine different screening strategies. Methods: For this study, a model-based approach was used to evaluate all births in Germany in 2012 together with the percentage of euploid and trisomic pregnancies. Detection rates (DR), false positive rates (FPR), the costs of different screening strategies for trisomy 21 and combinations of these strategies were compared. The number of fetuses with trisomy 21 at 12 + 0 weeks of gestation was estimated based on maternal age distribution. We examined the screening performance of a screening strategy based on maternal age, first trimester screening (FTS) and cffDNA testing as well as the combinations “maternal age and cffDNA” and “FTS and cffDNA”. Results: In 2012 673 544 children were born. Median maternal age at delivery was 30.2 years (25th–75th quartile: 27.0–34.0). Based on maternal age distribution the expected number of fetuses with trisomy 21 at 12 weeksʼ gestation was 1788. Our study population therefore consisted of 675 332 pregnancies. Screening based only on maternal age or FTS or cffDNA resulted in detection rates of 63.3 %, 92.2 % and 99.0 % and false positive rates of 21.8 %, 8.0 % and 0.1 %, respectively. When maternal age was combined with cffDNA, cffDNA testing was only offered to women over a certain age; if a cut-off of 30 years was used, this resulted in a DR of 85.2 % and a FPR of 1.7 %. If primary screening consisted of FTS with cffDNA testing only done when the risk was between 1 : 10 and 1 : 1000, the detection rate was 96.7 % and the false positive rate was 1.2 %. Conclusion: In this model-based study we showed that prenatal screening for trisomy 21 can be improved even more by combining FTS and cffDNA. Further studies are necessary to examine whether these results can be reproduced in reality.

Zusammenfassung

Zielsetzung: Durch die Einführung der zellfreien fetalen DNA (cffDNA)-Analyse eröffnen sich derzeit neue Möglichkeiten im pränatalen Screening auf Trisomie 21. Der höheren Testgüte stehen jedoch höhere Kosten gegenüber, sodass durch eine Kombination der verschiedenen Screening-Verfahren die Vorteile der verschiedenen Ansätze nutzbar gemacht werden sollen. In dieser Arbeit sollen die Testgüte und die Kosten der verschiedenen Screening-Ansätze untersucht werden. Methoden: In dieser Arbeit wurden in einer Modellrechnung die Detektions- und Falschpositivrate (DR und FPR) sowie die Kosten unterschiedlicher Ansätze im Screening auf Trisomie 21 und deren Kombinationen verglichen. Das Modell basierte auf den Geburten in Deutschland 2012, die den euploiden Anteil repräsentierten. Der Anteil der Feten mit Trisomie 21 bei 12 + 0 SSW wurde auf der Basis der Altersstruktur des mütterlichen Alters und deren Häufigkeit in der Geburtenkohorte 2012 geschätzt. Berechnet wurde die Testgüte für das Screening anhand des mütterlichen Alters, des Ersttrimester-Screenings, der cffDNA-Analyse sowie den Kombinationen aus mütterlichem Alter und cffDNA und ETS und cffDNA. Ergebnisse: 2012 wurden 673 544 Kinder geboren. Das mediane Alter der Mütter bei Entbindung lag bei 30,2 (25.–75. Quartil 27,0–34,0) Jahren. Entsprechend der mütterlichen Altersstruktur sind daher in der 12 + 0 SSW 1788 Feten mit Trisomie 21 zu erwarten. In Summe beinhaltet die Studienpopulation somit 675 332 Schwangerschaften. Das Screening anhand des mütterlichen Alters und des ETS resultiert in einer DR von 63,3 und 92,2 % bei einer FPR von 21,8 und 8,0 %. Für die cffDNA-Analyse werden als DR und FPR 99,0 und 0,1 % angenommen. Bei der Kombination des mütterlichen Alters und der cffDNA-Analyse wird ab einem mütterlichen Alter eine cffDNA-Analyse durchgeführt. Bei einem Schwellenwert von 30 Jahren liegen die DR und FPR bei 85,2 und 1,7 %. Bei Verwendung des ETS und im Intermediär-Risikokollektiv cffDNA sind bei Schwellenwerten von 1 : 10 und 1 : 1000 eine DR und eine FPR von 96,7 und 1,2 % zu erwarten. Schlussfolgerung: In dieser Modellrechnung konnte gezeigt werden, dass vor allem durch die Kombination aus ETS und cffDNA-Analyse das Screening auf Trisomie 21 optimiert werden kann. Nachfolgende Studien sollten untersuchen, ob die positiven Aspekte dieses Kombinationsansatzes auch in der Realität zu beobachten sind.

Key words

first trimester screening - cell-free fetal DNA - trisomy - screening

Schlüsselwörter

Ersttrimester-Screenings - zellfreie fetale DNA - Trisomie - Screening

• References

• 1 Kagan KO, Wright D, Baker A et al. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 618-624
• 2 Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeksʼ assessment. Prenat Diagn 2011; 31: 3-6
• 3 Morgan S, Delbarre A, Ward P. Impact of introducing a national policy for prenatal Down syndrome screening on the diagnostic invasive procedure rate in England. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 526-529
• 4 Ekelund CK, Jørgensen FS, Petersen OB et al. Danish Fetal Medicine Research Group. Impact of a new national screening policy for Downʼs syndrome in Denmark: population based cohort study. BMJ 2008; 337: a2547
• 5 Kagan KO, Eiben B, Kozlowski P. Kombiniertes Ersttrimesterscreening und zellfreie fetale DNA – „Next Generation Screening“. Ultraschall Med 2014; 35: 229-236
• 6 Kagan KO, Hoopmann M, Kozlowski P. Assessment of foetal DNA in maternal blood – a useful tool in the hands of prenatal specialists. Geburtsh Frauenheilk 2012; 72: 998-1003
• 7 Gil MM, Akolekar R, Quezada MS et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2014; 35: 156-173
• 8 Statistisches Bundesamt. GeburtenMutterBiologischesAlter.html;. Online: https://www.destatis.de/DE/ZahlenFakten/GesellschaftStaat/Bevoelkerung/Geburten/Tabellen/GeburtenMutterBiologischesAlter.html Stand: 25.11.2013
• 9 Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a womanʼs risk of having a pregnancy associated with Downʼs syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 387-402
• 10 Snijders RJ, Sundberg K, Holzgreve W et al. Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167-170
• 11 Willems PJ, Dierickx H, Vandenakker E et al. The first 3,000 Non-Invasive Prenatal Tests (NIPT) with the Harmony test in Belgium and the Netherlands. Facts Views Vis Obgyn 2014; 6: 7-12
• 12 Cuckle H, Benn P, Pergament E. Maternal cfDNA screening for Down syndrome – a cost sensitivity analysis. Prenat Diagn 2013; 33: 636-642
• 13 Morris S, Karlsen S, Chung N et al. Model-based analysis of costs and outcomes of non-invasive prenatal testing for Downʼs syndrome using cell free fetal DNA in the UK National Health Service. PLoS ONE 2014; 9: e93559
• 14 Beulen L, Grutters JP, Faas BH et al. The consequences of implementing non-invasive prenatal testing in Dutch national health care: a cost-effectiveness analysis. Eur J Obstet Gynecol 2014; 182: 53-61
• 15 Song K, Musci TJ, Caughey AB. Clinical utility and cost of non-invasive prenatal testing with cfDNA analysis in high-risk women based on a US population. J Matern Fetal Neonatal Med 2013; 26: 1180-1185
• 16 Lüthgens K, Abele H, Alkier R et al. [Cross-validation of the first trimester screening algorithm of the FMF London on 38,700 pregnancies in Germany]. Ultraschall Med 2011; 32: 367-372
• 17 Petersen OB, Vogel I, Ekelund C et al. the Danish Fetal Medicine Study Group; the Danish Clinical Genetics Study Group. Potential diagnostic consequences of applying non-invasive prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43: 265-271
• 18 Kagan KO, Hoopmann M, Hammer R et al. Screening auf Chromosomenstörungen mittels Ersttrimester-Screening und non-invasive prenatal Testing. Ultraschall Med 2015; 36: 40-46