Proximal Selektive Vagotomie in Mdr2 Genknockout Mäusen führt zu einer Verminderung der Cholestase, des Leberschadens und zur Verringerung der duktularen Proliferation

F Durchschein; E Krones; M Pollheimer; C Rast; D Glänzer; M Wagner; G Zollner; P Fickert

doi:10.1055/s-0035-1551777

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Proximal Selektive Vagotomie in Mdr2 Genknockout Mäusen führt zu einer Verminderung der Cholestase, des Leberschadens und zur Verringerung der duktularen Proliferation

F Durchschein ¹, E Krones ¹, M Pollheimer ¹, C Rast ¹, D Glänzer ¹, M Wagner ¹, G Zollner ¹, P Fickert ¹

¹Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Graz, Austria

Abstract

Hintergrund: Die Leber besitzt eine dichte Innervation mit afferenten und efferenten Fasern des sympathischen und parasympathischen Nervensystems. Die parasympathische Innervation steuert Stoffwechsel, Gallebildung und Leberregeneration über Aktivierung des muscarinergen 3 Rezeptors (M3-R) auf Cholangiozyten und hepatischen Sternzellen. Die Rolle des parasympathischen Nervensystems und des M3-R in der Pathobiologie von Cholangiopathien ist unklar.

Ziele und Methoden: Um die Rolle der parasympatischen Innervation bei Cholangiopathien zu untersuchen, führten wir bei Mdr2-/- als präklinisches Modell einer sklerosierenden Cholangitis und biliären Leberfibrose für 4 und 8 Wochen eine proximal selektive Vagotomie durch. Es erfolgten vergleichende Untersuchungen zwischen Mdr2-/- Mäusen nach Vagotomie und scheinoperierten Kontrollen (ALT, AP, Bilirubin, Serumgallensäuren, Morphometrie der Leberhistologie).

Ergebnisse:

Nach 4-wöchiger Vagotomie zeigten Mdr2-/- Mäuse signifikant niedrigere Serum Gallensäuren (29 ± 14 vs. 59 ± 15 µmol/l, Mdr2 -/- + Vagotomie vs. Mdr2 -/-+ Scheinoperation, p < 0.05) sowie Serum Bilirubinwerte (0.06 ± 0.02 vs. 0.11 ± 0.02 mg/dl, Mdr2 -/- + Vagotomie vs. Mdr2 -/-+ Scheinoperation; p < 0.05) im Vergleich zu den Kontrolltieren. Auch die Serum ALT Werte waren in der Vagotomie Gruppe niedriger als in der scheinoperierten Gruppe, jedoch ohne eine statistische Signifikanz zu erreichen (258 ± 171 vs. 436 ± 239 U/l, Mdr2 -/- + Vagotomie vs. Mdr2 -/-+ sham, p > 0.05). Auch nach 8- wöchiger Vagotomie waren die Serum Gallensäuren statistisch signifikant niedriger als in der scheinoperierten Gruppe (24 ± 8 vs. 63 ± 34 µmol/l, Mdr2 -/- + Vagotomie vs. Mdr2 -/-+ Scheinoperation, p = 0.05). In der Histologie zeigten die vagotomierten Mäuse nach 8 Wochen signifikant weniger duktulare Proliferation im Vergleich zu den scheinoperierten Tieren.

Schlussfolgerungen:

Proximal selektive Vagotomie führt im Cholangiopathie Modell der Mdr2 -/- Maus zu einer Verminderung der Cholestase und Leberschädigung sowie zu einer Abnahme der duktularen Proliferation. Folglich scheint das parasympathische Nervensystem eine zentrale Rolle in der Pathobiologie von Cholangiopathien zu spielen. Weiterführende Untersuchungen zum zugrundeliegenden Mechanismus dieser Beobachtung sind Gegenstand laufender Untersuchungen in unserem Labor.