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DOI: 10.1055/s-0036-1581865
Die PSMA-Revolution: Blaupause für die Zukunft?
Kurzfassung:
Das Prostata-spezifische Membran Antigen wird von etwa 90% der Prostatakarzinomen exprimiert. Die Expression korreliert dabei mit traditionell eher ungünstigen prognostischen Faktoren wie hohem Gleason-Score, infiltrativem Wachstum, Metastasierung und Hormon-Unabhängigkeit. Die hohe Spezifität, gerade im entdifferenzierten Stadium, macht es zu einer spannenden Zielstruktur für Diagnostik und Therapie. Ein erster diagnostischer PSMA-Antikörper wurde 1996 unter dem Namen ProstaScint von der FDA zugelassen, da dieser aber an den intra-zellulären Teil des PSMA band, war der Erfolg noch bescheiden. Ab 2005 wurde J591, ein PSMA-Antikörper gegen den extra-zellulären Anteil, in mehreren Phase-1/2 Studien evaluiert – erstmalig auch in Verbindung mit therapeutischen Radionukliden. Die langsame Blut-Ausscheidung sowie träge Diffusion in solide Herde, wie osteoblastischen Knochenmetastasen, sind jedoch bekannte Nachteile aller Radioimmunkonjugate und bedingen mehrtägige Untersuchungsprotokolle. Die Röntgenstrukturanalyse des PSMA-Proteins im Jahr 2005 brachte die Erkenntnis, dass das PSMA identisch mit dem Enzym Glutamat-Carboxy-Peptidase (GCP-2) ist. Für dieses Enzym waren bereits klein-molekuläre Inhibitoren bekannt; Als ein solcher wurde bereits 2001 ein Glu-Urea-Motif vorgeschlagen. Dieses diente als Grundgerüst für verschiedene diagnostisch markierte Small-molecule-Tracer, die eine schnellere Kinetik aufweisen. Unter diesen setzte sich 2011 schließlich PSMA11, ein Ligand der sich aus dem Glu-Urea-Motif und dem Chelator HBED-CC, welcher mit dem PET-Radionuklid Ga-68 markiert werden kann, durch. Die Verbindung des Glu-Urea-Motifs mit dem universelleren, d.h. auch mit therapeutischen Nukliden markierbaren, DOTA Chelators, wurde im Verlauf pharmakokinetisch weiteroptimiert, sodass bei deutlich reduzierter Nierenanreicherung schließlich auch der therapeutische Einsatz erfolgen konnte.
Lernziele:
Bedeutung der PSMA-PET/CT in der Diagnostik des Prostatakarzinoms