Ca2+ Mobilisierung aus sauren Ca2+ Speichern und lysosomale Sekretion: Ein neuer pharmakologischer Mechanismus des Mukokinetikums Ambroxol (Ax)

Einleitung: Lamellärkörper (LK), sekretorische Lysosomen in Typ II Pneumozyten, speichern Surfactant und scheiden es durch regulierte Exozytose in das Alveolarlumen aus.

Methoden: Wir zeigen hier in primär kultivierten Typ II Zellen der Ratte mithilfe von lyso- und acidotropen Fluorophoren, dass LK saure Kompartmente mit einem pH < 5 sind. Mit Röntgenspektroskopie weisen wir nach, dass die Brom-enthaltende schwache Base Ax in LK akkumuliert.

Ergebnisse: In LK führt Ax zu einer Konzentrations-abhängigen partiellen pH Neutralisation. Leicht verzögert dazu erhöht Ax auch bei Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+ die zytoplasmatische Ca2+ Konzentration bis maximal etwa 325 nmol/l, was leicht über der Schwellenkonzentration für die LK Exozytose liegt. Diese Effekte sind durch NH3/NH4+ reproduzierbar und durch Bafilomycin A1, den Hemmer der vakuolären Protonen ATPase, teilweise blockierbar. Entsprechend dieser Ca2+ Mobilisierung aus sauren Ca2+ Speichern löst Ax eine Konzentrations-abhängige Sekretion von Surfactant aus Typ II Pneumozyten aus.

Diskussion: Diese Ergebnisse stellen einen neuen Wirkmechanismus von Ax dar, der erstmals eine mechanistische Erklärung auf zellulärer Basis für dessen klinischen Einsatz als Mukolytikum liefert. Molekulare Mechanismen der Ca2+ Mobilisierung aus LK werden diskutiert.