GPR84 und die TREM-Signalkaskade in der Pathogenese der Refluxösophagitis

Die Refluxösophagitis (RE) ist eine der häufigsten Erkrankungen in der Gastroenterologie. Sie kann mit und ohne Überexposition zu Säurereflux auftreten, was auf eine heterogene Ätiologie hinweist. Dies wird weiterhin gestützt durch Studien, die zeigen, dass die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) in bis zu 40% der Patienten nicht ausreicht. Um die Pathophysiologie näher zu beleuchten und neue Targets für eine erfolgreiche Behandlung zu identifizieren, haben wir mit verschiedenen Methoden (Transcriptomics, Proteomics, Histologie) Wistar-Ratten mit chirurgisch induzierter subchronischer Refluxösophagitis untersucht, die mit dem PPI Omeprazol (O) oder dem pflanzlichen Präparat STW 5 untersucht wurden [1]. STW 5 wird als Therapeutikum bei Reizmagen und Reizdarmsyndrom eingesetzt und enthält die Trockenextrakte von Iberis amara L., Mentha x piperita L., Chamomilla recutita L., Glycyrrhiza glabra L., Angelica archangelica L., Carum carvi L., Silybum marianum (L.) Gaertn., Melissa officinalis (L.) und Chelidonium majus L. Es kann eine RE im pharmakologischen Modell ohne ph-Wert-Änderung unterdrücken [2]. Die ösophageale Zelllinie HET-1A und humane Endoskopieproben wurden eingesetzt, um die identifizierten Targets zu verifizieren.

Beide Behandlungen (STW 5, Omeprazol) reduzierten die makroskopisch und mikroskopisch sichtbaren Gewebsläsionen, ebenso wie bekannte entzündungsfördernde Zytokine, bei Tieren mit induzierter Refluxösophagitis. Proteom- und Transkriptomanalysen identifizierten CINC1 – 3, MIP-1/3α, MIG, RANTES und IL-1β als dominante Mediatoren der RE. Die am stärksten regulierten Zyto-/Chemokine gehörten der TREM1-Signalkaskade an. Die Transkripte des Fettsäurerezeptors GPR84 waren in den Gewebsproben der Refluxösophagitis am stärksten hochreguliert und wurden durch beide Behandlungen (STW 5, O) signifikant herunterreguliert. Diese Befunde wurden mittels Western Blot und Immunhistochemie sowohl an den Rattengeweben als auch in Kulturen der HET-1a-Zellen weiter erhärtet. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass bei Patienten mit Refluxösophagitis (Grad B) GPR84 signifikant hochreguliert war.

Die Expression des „Orphan“-Rezeptors GPR84 in Ösophagusgewebe und seine potenzielle Beteiligung in der Pathophysiologie von RE wurde somit zum ersten Mal gezeigt. Weiterhin wird auf der Basis der vorliegenden Daten vorgeschlagen, dass neben GPR84, IL-8 (CINC 1 – 3) und die TREM1-Signalkaskade eine wichtige Rolle in der Pathogenese von RE spielen [1]. Da sowohl STW 5 als auch O diese neuen Targets säureunabhängig reduzieren, werden derartige vergleichende Studien vorgeschlagen, um neue Behandlungstargets zu identifizieren und Behandlungsstrategien aufzubauen.

[1] Abdel-Aziz H et al. Mol Med 2015 Nov 24. doi: 10.2119/molmed.2015.00098. [Epub ahead of print]

[2] Abdel-Aziz H et al. J Pharmacol Sci 2010; 113: 134 – 142