Epigenetische Dysregulation des Tumorsuppressors RARRES1 und Störung der Zell-Zell-Konnektivität im Chorionkarzinom und in Präeklampsie-assoziierten Trophoblastem

Zielsetzung: Retinsäurerezeptor-Responder 1 (RARRES1) ist ein Tumorsuppressor, dessen Expression in zahlreichen Karzinomen auf Grund einer Promotor-Hypermethylierung reduziert ist. Damit assoziiert ist eine erhöhte Proliferation und Invasion der Tumorzellen. Das Chorionkarzinom ist ein infiltrativ wachsender Tumor, der sich aus anaplastischen Zellen der Plazenta entwickelt. Seine Aggressivität und frühe Metastasierung sind Kennzeichen dieses Karzinoms. Die Präeklampsie hingegen ist geprägt von einer verminderten Invasion der Trophoblasten in maternalen Gefäßstrukturen.

Gegenstand dieser Studie war die Untersuchung des Methylierungsgrades und die damit assoziierte Expression und funktionelle Rolle des Tumorsuppressors RARRES1 im Chorionkarzinom und Präeklampsie-assoziierten Plazenten.

Materialien und Methoden: Der Methylierungsgrad wurde mittels Pyrosequenzierung bestimmt. Die RARRES1-Expression wurde anhand einer Realtime-PCR Analyse ermittelt. Zur Untersuchung der transkriptionellen Regulation von RARRES1 wurden Zellkulturexperimente mit Retinsäurerezeptor-spezifischen Agonisten und Antagonisten durchgeführt. Die Lokalisation von RARRES1 wurde über immunhistochemische und immunfluoreszenz-basierte Färbungen visualisiert.

Ergebnisse: RARRES1 wies im Chorionkarzinom eine erhöhte Promotor-Methylierung und eine damit assoziierte reduzierte Genexpression (p < 0,005) auf. Zellkulturexperimente zeigten, dass die transkriptionelle Regulation von RARRES1 durch den hohen Methylierungsgrad blockiert war. Behandlung der Zelllinien mit dem Zytostatikum 5-Aza-2′-deoxycytidine revidierten den Effekt. In Präeklampsie-assoziierten primären Trophoblasten hingegen, konnte eine signifikant gesteigerte RARRES1-Expression festgestellt werden. Zudem sahen wir eine positive Korrelation zwischen der Expression und der Zelldichte.

Zusammenfassung: Mit RARRES1 konnte ein Tumorsuppressor identifiziert werden, welcher durch epigenetische Regulation eine verminderte Expression im Chorionkarzinom und eine erhöhte Expression in Trophoblasten der Präeklampsie aufwies. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass RARRES1 die Zell-Zell-Konnektivität und so die Invasion und Proliferation der Trophoblasten beeinflusst und eine Dysregulation zur Entstehung plazentarer Pathologien beiträgt.