Molekulare Mechanismen der Lungenalterung: Korrelation zu Pathogenitätsmechanismen bei der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose (IPF) und bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)

Eine beschleunigte Alterung der Lunge wird bei der IPF und bei der COPD beobachtet. Um die Pathomechanismen der Lungenalterung aufzudecken, haben wir Lungen von sehr alten C57/Bl6- (24 Monate) und BALB/c Mäusen (18 Monate) im Vergleich zu jungen Mäusen (6 Wochen) phänotypisiert. Histologisch beobachteten wir in (nur) 35% der gealterten C57/Bl6-Mäuse die Entwicklung eines Lungenemphysems, was aber in BALB/c-Mäusen stärker ausgeprägt war. Gemeinsam jedoch war in allen gealterten Lungen beider Mausstämme, dass ein signifikanter Verlust der alveolären Typ-II-Zellen (AECII) beobachtet wurde. Zudem zeigten Lavagen von sehr alten Mäusen signifikant reduzierte Spiegel an maturen Formen der Surfactant-Proteine (SP)-B und C; ebenso wurde intrazellulär eine reduzierte Biosynthese der Proproteine von SP-B & SP-C beobachtet. Trotzdem beobachteten wir eine abnormale intrazelluläre Anhäufung von aberranten, nicht-prozessierten Vorstufen beider SP in Lungengewebe von gealterten Mäusen, welche auch extrazellulär in Lavagen detektiert werden konnten. Parallel hierzu konnten wir dann feststellen, dass SP-prozessierende Enzyme, wie z.B. die Kathepsine H und E, signifikant in alten Mäusen runterreguliert waren im Vergleich zu junden Mäusen. Ebenso waren antioxidative Proteine, sowie Komponenten der ER-Qualitätskontrolle und des Proteasoms in alten Mäusen im Vergleich zu Jungtieren signifikant runterreguliert. Dagegen waren Marker der Endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress-Antwort signifikant hochreguliert. Immunhistochemische Untersuchungen zeigten, dass die Induktion von ER Stress und von Komponenten des Nlrp3-Inflammasoms, welche durch ER Stress induziert werden können, in den AECII der gealterten Mäuse lokalisiert war. Da die Mäuse unter SPF-Bedingungen (ohne irgendeinen Umwelteinfluss, z.B. oxidativer Stress) gealtert waren, schlussfolgern wir, dass der Alterungsprozess der Lunge mit der Generierung eines vulnerablen Alveolarepithels assoziiert ist.