Effekt der Mycophenolsäure auf die Aktivität der Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) bei Lebertransplantierten

Zielsetzung:

Die Mycophenolsäure (MPS) ist nicht-kompetitiver Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) und zur Abstoßungsprophylaxe nach Herz-, Nieren- und Lebertransplantation (LTx) zugelassen. Die Messung der IMPDH-Aktivität als pharmakodynamischer Surrogatmarker der MPS-induzierten Immunsuppression könnte zur besseren Beurteilung selbiger führen und so MPS-vermittelte Toxizität begrenzen. Ziel war es, das Ausmaß der IMPDH-Inhibition bei Lebertransplantierten und deren Einfluss auf Infektionen, Gallenwegskomplikationen, Abstoßungen und Überleben zu bestimmen.

Methoden:

Die MPS-Serumspiegel sowie die IMPDH-Aktivität wurden bei 117 Lebertransplantationspatienten bestimmt, welche Mycophenolatmofetil (MMF) seit mindestens 3 Monaten einnahmen. Die Bestimmung erfolgte vor (t(0)), 30 Minuten (t(30)) sowie 2 Stunden (t(120)) nach morgendlicher MMF-Einnahme. Für die MPS wurde eine verkürzte Area under the Curve (AUC) bestimmt. Die Patienten wurden prospektiv über 1 Jahr nachverfolgt.

Ergebnisse:

Das Alter zu Studienbeginn war 56,1 ± 10,8 Jahre. Die MPS-Spiegel waren t(0) 2,0 ± 1,7, t(30) 12,8 ± 9,1 und t(120) 7,6 ± 4,4 ng/ml. Die IMPDH Aktivität betrug t(0) 23,3 ± 9,5, t(30) 16,4 ± 8,8 und t(120) 18,3 ± 8,7 nmol/h/mg Protein. Patienten mit IMPDH-Basisaktivität über dem Median zeigten für beide Zeiträume ein späteres Auftreten von Nichtanastomosenstenosen (NAS) der Gallengänge (Logrank: p = 0,045 bzw. 8,6 ± 0,42 vs. 9,1 ± 0,15 Jahre; p = 0,027) und waren im Gesamtzeitraum seltener und später von Cytomegalievirusinfektionen (CMV) betroffen (Chi-Quadrat: p = 0,029 bzw. 7,4 ± 0,48 vs. 9,4 ± 0,31 Jahre, Logrank: p = 0,027). Eine unzureichende IMPDH-Inhibiton zu t(30) war signifikant mit Tod, kombiniertem Endpunkt (Tod Re-LTx) (10,3% vs. 0%; p = 0,014 bzw. 17,2% vs. 2,3%; p = 0,010) und jeweils verkürztem re-transplantationsfreien Überleben assoziiert (Logrank: p = 0,003 bzw. 13,7 ± 0,6 vs. 16,8 ± 0,2; p = 0,004). Eine MPA AUC oberhalb des Medians war mit längerem re-transplantationsfreien Gesamtüberleben assoziiert (Logrank: 9,9 ± 0,16 vs. 8,3 ± 0,51 Jahre; p = 0,004). In der multivariaten Analyse mit Alter, Geschlecht, BMI und MELD-Score, war die Non-Inhibition t(30) unabhängiger Risikofaktor des kombinierten Endpunktes im prospektiven Zeitraum.

Schlussfolgerung:

MPS-Spiegel und IMPDH-Aktivität bei Lebertransplantierten zeigen eine hohe interindividuelle Variabilität. Stärkerer inhibierende Patienten weisen häufiger CMV-Infektionen auf, dagegen scheint eine ungenügende Inhibition mit NAS und einem verkürzten Gesamt- und transplantationsfreiem Überleben assoziiert zu sein. Die MPS-Bestimmung könnte eine individuellere Anpassung der Immunsuppression nach Transplantation ermöglichen.