Summary
Molecular genetic testing for factor VIII (FVIII) mutations is indicated in haemophilia
A since determination of FVIII activity cannot reliably identify female carriers.
Given the large number of FVIII mutations the identification of novel mutations is
not uncommon. Since amino acid polymorphisms of FVIII are rare, missense mutations
in patients with haemophilia A which are not found in the normal population are considered
as causative in general practice when no other mutation can be detected by complete
FVIII gene sequencing.
We report a novel rare missense variant (P2311S) in a haemophilia A family that was
mistakenly considered as pathogenic leading to amniocentesis, prenatal diagnosis and
influenced the peripartal management of the putatively affected child. Subsequently,
we identified the novel causative mutation V197G in the family‘s index case which
could be detected neither in the neonate nor in his mother. Conclusion: This case
emphasizes the necessity to establish the molecular diagnosis in the family‘s index
case and to perform expression studies of novel mutations to prove their causative
nature.
Zusammenfassung
Die Faktor-VIII-Mutationsanalyse bei der Hämophilie A ist notwendig für die Konduktorinnendiagnostik,
da die Aktivitätsbestimmung von Faktor VIII (FVIII) hierfür nicht ausreichend spezifisch
ist. Bei der großen Zahl der FVIII-Mutationen ist die Identifizierung neuer Mutationen
nicht ungewöhnlich. Da FVIIIAminosäure-Polymorphismen selten sind, werden Missense-Mutationen
bei Patienten mit Hämophilie A als kausal angenommen, wenn bei kompletter FVIII-Gensequenzierung
keine weiteren Mutationen gefunden werden. Wir berichten über eine neue seltene Missense-
Mutation (P2311S) in einer Hämophilie-A-Familie, die irrtümlich als kausal angenommen
wurde, mit der Folge einer Amniozentese, Pränataldiagnostik und Einfluss auf das peripartale
Management des vermeintlich betroffenen Kindes. Erst später konnten wir die neue kausale
Mutation V197G beim Index-Fall der Familie identifizieren – aber weder beim Neugeborenen
noch bei dessen Mutter. Schlussfolgerung: Dieser Fall belegt die Notwendigkeit der
Mutationsanalyse des Index-Falles und der Expression neuer Mutationen zum Nachweis
ihrer Kausalität.
Keywords
Factor VIII - haemophilia A - molecular genetics - recombinant FVIII
Schlüsselwörter
Faktor VIII - Hämophilie A - Molekulargenetik - rekombinanter FVIII
