Zusammenfassung
Direkte Thrombininhibitoren stehen im Fokus für angeborene oder erworbene Thrombophilie-Indikationen.
Neben der Thromboseprophylaxe bei Operationen sind lebensbedrohliche kardiale Erkrankungen
und der Schlaganfall von besonderem Interesse für diese neue Arzneimittelklasse. Die
Langzeitprophylaxe bei angeborener oder erworbener Thrombophilie mit Hilfe der einzigen
zurzeit verfügbaren Substanzklasse, der oral wirksamen Dicoumarolderivate, ist zeit-
und kostenintensiv sowie mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen behaftet. Gegen das
aktive Zentrum gerichtete Inhibitoren blockieren die zur hydrolytischen Spaltung erforderliche
katalytische Triade im Thrombinmolekül mit Ki-Werten im nano- oder picomolaren Bereich.
Für die Akuttherapie und kurzfristige Prophylaxe sollte die parenterale Applikation
erfolgen, da diese Substanzen in der Leber metabolisiert und/oder durch die Nieren
mit einer Eliminationshalbwertzeit von 0,3-2 Stunden eliminiert werden. Für die Langzeitprophylaxe
sind oral resorbierbare Derivate dieser direkten Thrombininhibitoren mit Resorptionsraten
von 10-30% verfügbar, die im Blut in die Muttersubstanz umgewandelt werden. Der therapeutische
Bereich ist relativ groß, sodass eine orale Langzeitprophylaxe mit einer Standarddosis
ohne Monitoring möglich sein kann. Der erste Vertreter dieser neuen Arzneimittelklasse,
das Ximelagatran, eine oral resorbierbare Variante des Melagatrans, befindet sich
derzeit in Phase-III-Prüfungen für verschiedene Indikationen. Mit einer oralen Gabe
von zwei Teildosen pro Tag kann eine gute Compliance erwartet werden.
Summary
Direct thrombin inhibitors are in focus of interest for hereditary or acquired thrombophilic
indications. Besides thrombosis prophylaxis in surgery, life-threatening cardiac diseases
and stroke are of special interest for this new drug class. For long-term prophylaxis
of genetically caused thrombophilia the only drug class currently available are the
orally active dicoumarol derivatives. Their application is a time and cost intensive
procedure and associated with side effects, too. Active site-directed inhibitors block
the catalytic triad of the active centre of thrombin responsible for hydrolytic cleavage.
Inhibitor ratios (Kj) are in the nanomolar or picomolar range. As these substances are eliminated via
liver or kidneys with an elimination half-life of 0.3-2 hours, parenteral administration
should be used for acute therapy and prophylaxis. For long-term prophylaxis, orally
absorbable derivatives of these direct thrombin inhibitors are available with absorption
rates of 10-30%. They are converted into their parent substance in blood. Therapeutical
range is relatively large so that an oral long-term prophylaxis using standard dose
is possible without monitoring. The first representative of this new drug class, Ximelagatran,
an orally absorbable variant of Melagatran, is currently undergoing phase III trials
for different indications. Using oral administration of two partial doses per day,
a good compliance is expected.
Schlüsselwörter
Thrombininhibitor - Melagatran - Ximelagatran - Hirudin
Keywords
Thrombin inhibitors - Melagatran - Ximelagatran - hirudin
