Identifizierung von neuen Zielstrukturen zur Modulation der Speichelproduktion bei Pathologien der großen Speicheldrüsen

Einleitung:

Hypo- und Hypersalivation und die daraus resultierenden Symptome wie Mundtrockenheit, Dysphagie und Aspirationsgefahr führen zu drastischen Einschränkungen der Lebensqualität bis hin zur Unterernährung einer Verschlechterung der Prognose. Neben altersbedingten Veränderungen sind häufig frühere Radiatio, rheumatologische Erkrankungen und Medikamente Ursache. Die therapeutischen Möglichkeiten sind begrenzt. Der Chloridkanal TMEM16A wurde bereits als Schlüsselspieler in der Parotis der Maus beschrieben. Mittels Hochdurchsatzverfahren und aktuellen molekularbiologischen Methoden möchten wir neue Zielstrukturen und Stoffe identifizieren, die eine Modulation der Speichelproduktion ermöglichen.

Methoden:

Immunhistochemie, RNA-Sequenzierung humaner Speicheldrüsenpräparate/Zelllinien ex vivo/in vitro, compound screening im Hochdurchsatzverfahren.

Ergebnisse:

Unsere Immunhistochemischen Analysen ergaben, dass TMEM16A sowohl in humanem Parotisgewebe (GLP), als auch in Unterkieferspeicheldrüsen (GSM) exprimiert wird, genauer im sekretorischen Drüsenteil. RNA-Sequenzierung der humanen GSM- und GLP-Biopsien und der HSaG-Zelllinie bestätigt die Expression von TMEM16A und weiterer potenzieller neuen Zielstrukturen. Ein erstes Hochdurchsatzscreening wurde in vitro durchgeführt. Mehrere Substanzen zeigten eine modulatorische Wirkung in dosisabhängiger Weise.

Schlussfolgerung:

Unsere immunhistochemischen und Genexpressionsanalysen zeigen, dass TMEM16A auch in humanen Speicheldrüsen als Schlüsselspieler fungiert. Die identifizierten Substanzen dienen als Ausgangspunkt für weitere in vitro und vivo Versuche. Die Identifikation weiterer Ionenkanäle, z.B. durch RNA-Sequenzierung bietet langfristig die Hoffnung auf therapeutische Möglichkeiten zur Beeinflussung der Speichelproduktion.

Publication History

Publication Date:
18 April 2018 (online)