Z Gastroenterol 2018; 56(08): e187
DOI: 10.1055/s-0038-1668623
Freie Vorträge
Gastrointestinale Motilitäts- und Entleerungsstörungen – Donnerstag, 13. September 2018, 08:00 – 09:30, Saal 3
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die lsc/p115-RhoGEF-Expression ist essentiell für die GDNF-vermittelte Aktivierung der PAK1-JNK-Achse in den murinen enterischen Gliazellen und die damit verbundene Proliferationsantwort

E Zizer
1   Uniklinik Ulm, Ulm, Deutschland
,
A Tasdogan
1   Uniklinik Ulm, Ulm, Deutschland
,
T Seufferlein
1   Uniklinik Ulm, Ulm, Deutschland
,
M Wagner
1   Uniklinik Ulm, Ulm, Deutschland
,
J Bartz
1   Uniklinik Ulm, Ulm, Deutschland
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

 

Einleitung:

In unseren Vorarbeiten konnte bereits im lsc/p115-RhoGEF-defiezienten Mausmodell ein Achalasie-ähnlicher Phänotyp charakterisiert werden. Zu den markantesten Eigenschafen des dazugehörigen enterischen Nervensystems gehört eine ausgeprägte Hypoinntervation aber auch Hypogliose. Die enterischen Gliazellen sind hierbei der Hauptexpressionsort für lsc/p115-RhoGEF im murinen Nervensystem.

Ziel:

Evaluation der lsc/p115-RhoGEF gekoppelten Signalkaskade in den murinen Gliazellen.

Methodik:

Untersuchung der GDNF-Stimulation-gekoppelten intrazellulären Signalkaskade in den isolierten enterischen Gliazellen mit/ohne lsc/p115-RhoGEF-Expression mittels Proliferationskurven, immunhistochemischer Methoden, sowie Western-Blot- und rtPCR-Analysen der beteiligten (Zellzyklus-)-Faktoren.

Ergebnis:

Fehlende lsc/p115-RhoGEF-Expression und die damit verbundene fehlende RhoA-Aktivierung führen nach 12 d zu einer signifikant schwächeren Proliferationsantwort der Gliazellen auf GDNF-Stimulation. Anhand der Western-Blot- und rt-PCR-Analysen für lsc/p115-RhoGEF-Expression mit der konsekutiven RhoA-Aktivierung konnte dafür auch eine wesentliche Rolle in der PAK1-JNK-Signalkaskade mit signifikant stärkerer Expression von Zellzyklus-stimulierenden Faktoren wie ppm1 d und ccnd3 ermittelt werden. Im Weiteren konnten wir feststellen, dass das Fehlen der lsc/p115-RhoGEF-Expression und fehlende RhoA-Aktivierung wiederum in verstärkter Expression von ATR- und p53 resultieren mit konsekutivem G1/0-Zellzyklusarrest.

Schlussfolgerung:

Erstmalig konnte die Rolle von lsc/p115-RhoGEF und der RhoA-Aktivierung für die GDNF-vermittelte Proliferation der Gliazellen über die verstärkte Aktivität in der PAK1-JNK-Achse gezeigt werden. Im Wesentlichen resultiert hierbei die verstärkte Proliferationsantwort aus signifikant stärkerer Expression von Zellzyklusstimulierenden Faktoren ppm1 d und ccnd3, sowie Hemmung des ATR/p53-vermitteltem G1/0-Arrests.