Z Gastroenterol 2018; 56(08): e201-e202
DOI: 10.1055/s-0038-1668660
Kurzvorträge
Dünndarm, Dickdarm, Proktologie
Intestinale Inflammation und Barriere: Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom – Freitag, 14. September 2018, 08:15 – 09:27, 21b
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

TNF-alpha unterstützt die mukosale Wundheilung durch Verstärkung Platelet Activating Factor Receptor vermittelter Signalwege

D Birkl
1   St. Franziskus-Hospital Münster, Klinik für Allgemein-, Visceral- und Kinderchirurgie, Münster, Deutschland
,
M Quiros
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
V García-Hernández
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
D Zhou
3   Georgia Institute of Technology, George W. Woodruff School of Mechanical Engineering, Atlanta, GA, Vereinigte Staaten von Amerika
,
JC Brazil
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
R Hilgarth
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
J Keeney
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
M Yulis
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
M Bruewer
1   St. Franziskus-Hospital Münster, Klinik für Allgemein-, Visceral- und Kinderchirurgie, Münster, Deutschland
,
AJ Garcia
3   Georgia Institute of Technology, George W. Woodruff School of Mechanical Engineering, Atlanta, GA, Vereinigte Staaten von Amerika
4   Georgia Institute of Technology, Parker H. Petit Institute for Bioengineering and Biosciences, Atlanta, GA, Vereinigte Staaten von Amerika
,
MN O'Leary
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
CA Parkos
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
A Nusrat
2   University of Michigan, Department of Pathology, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

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Einleitung:

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen führen zu Ulzerationen und Zerstörung der intestinalen epithelialen Barriere. Das klinische Ausmaß hängt mit der pathologischen Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren wie Platelet Activating Factor (PAF) und Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-a) zusammen. TNF-a neutralisierende Antikörper werden zur erfolgreichen Remissionsinduktion angewendet, wobei es jedoch bei einer signifikanten Patientenzahl zum Therapieversagen kommt, potentiell durch Inhibition pro-reparativer Funktionen von TNF-a und PAF.

Ziele:

Untersuchung der Rolle von TNF-a und PAF bzw. des korrespondierenden G-Protein-gekoppelten Rezeptors PAFR in der mukosalen Wundheilung.

Methodik:

Die Analyse der Wundheilung in vivo erfolgte an Biopsie-induzierten mukosalen Wunden des Kolons in C57BL/6 und Pafr-/- Mäusen sowie nach intraperitonealer Injektion eines monoklonalen anti-TNF-a Antikörpers (mAb; clone MP6-XT3). Die Heilungsrate wurde durch Videoanalyse bestimmt und isolierte Wunden wurden mittels qPCR oder In-situ-Hybridisierung analysiert. Komplementäre in vitro und ex vivo Experimente erfolgten an humanen intestinalen Epithelzellen (SK-CO15) und humanen Enteroids. Untersuchungen zellulärer Mechanismen erfolgten u.a. mittels Western Blotting, Immunfluoreszenz und Adhäsionsstärkemessungen.

Ergebnis:

TNF-a fördert die Wundheilung durch Hochregulation des PAFR auf dem Epithel. PAF war während der frühen Phase der Wundheilung signifikant erhöht und die Bindung von PAF an den epithelialen PAFR führte zu einer ADAM10 vermittelten Aktivierung von EGFR Signalwegen in vitro. Mittels Phosphorylierung von Src und Aktivierung von Rac1 und ROS kam es zur gesteigerten Aktivierung fokaler Adhäsionsproteine, Zell-Matrix Adhäsion und Zellmigration. Der pro-reparative Effekt von PAF wurde durch Applikation von TNF-a und Steigerung der epithelialen PAFR Expression verstärkt. In vivo zeigte sich eine verzögerte Wundheilung des Kolons in PAFR defizienten Mäusen sowie nach Applikation eines TNF-a neutralisierenden Antikörpers.

Schlussfolgerung:

Das pro-inflammatorische Milieu mit TNF-a und PAF in mukosalen Wunden schafft die Voraussetzung für eine verbesserte Heilung durch Initialisierung von Reparaturmechanismen wie die Hochregulation des epithelialen PAFR.