Über die Zell-Zell Kommunikation zwischen hepatischen Sternzellen (HSC) und sinusoidalen Endothelzellen (LSEC) hemmt BMP-9 die Hepcidin-Expression in Hepatozyten

Einleitung:

Zentraler Regulator der Eisenabsorption ist das in der Leber gebildete Hormon Hepcidin. Es reguliert den Eisen-Stoffwechsel, indem es Ferroportin bindet und so die Freisetzung von Eisen aus den Zellen bremst. Die Folge ist eine übermäßige Eisenabsorption und eine Reduktion der Serum-Eisenkonzentration. Dementsprechend führen zu niedrige Hepcidinlevel zu einer Eisenüberladung des Blutes.

Ziele:

Es ist bekannt, dass die Zytokine BMP-2 und -6 in vitro und in vivo die Hepcidinexpression in Hepatozyten (HC) stimulieren können. Obwohl in vitro BMP-9 sogar noch stärker induzieren kann, zeigen BMP-9 KO Mäuse keine Eisenüberladung. Ziel dieser Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen BMP-9 (aus hepatischen Sternzellen (HSC)), BMP-2 (aus sinusoidalen Endothelzellen (LSEC)), Hepcidin (aus HC) und hoher Eisenspiegel zu untersuchen.

Methodik:

Primäre Maus-HC, HSC, LSEC und Kupfferzellen (KC) wurden aus gesunden Lebern isoliert und direkt für RNA-Analysen lysiert. Quasi primäre, humane (upcyte®-) LSEC und HC sowie primäre humane HSC wurden für in vitro Stimulationsversuche mit BMP-9 und Eisen verwendet und intraperitoneale BMP-9 Injektion in Mäuse für in vivo Untersuchungen. RNA-Expressionsprofile wurden mittels real-time PCR bestimmt.

Ergebnis:

In vivo, in Mäusen, bewirkte die Injektion von BMP-9 eine Reduktion der hepatischen Hepcidinexpression. Direkte BMP-9 Stimulation humaner LSEC, die im Gegensatz zu HC den BMP-9 Rezeptor ALK1 exprimieren, führte zu einer signifikanten Reduktion der BMP-2 Expression. Entsprechend wurde die Hepcidinexpression in HC reduziert, die mit dem konditionierten Medium von BMP-9 stimulierten LSEC kultiviert wurden. Schließlich fanden wir eine Reduktion der BMP-9 Expression in HSC, die mit Eisen-gesättigtem Transferrin kultiviert wurden.

Schlussfolgerung:

Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Hepcidinexpression indirekt über die BMP-9 Synthese in den HSC reguliert wird. Die HSC sind hierbei der initiale Sensor für erhöhte Eisenspiegel, die zu einer Reduktion von BMP-9 führen und so die Expression des Hepcidin-induzierenden BMP-2 in LSEC verstärkt wird. Der zelluläre Cross-talk zwischen allen drei Zelltypen ist also ausschlaggebend für die finale Expression des Hepcidins in vivo.