Mesenchymale Stromalzellen begünstigen den Lipidabbau in isolierten Hepatozyten

Einleitung:

Im Mausmodell der durch eine Methionin-Cholin-freie Diät induzierten Nicht-alkoholischen Steatohepatitis verminderten mesenchymale Stromalzellen (MSC) die Leberverfettung.

Ziele:

Es sollte untersucht werden, ob MSC einen direkten Einfluss auf den hepatischen Lipidstoffwechsel hatten.

Methodik:

Es wurden Proteom- und Metabolomanalysen mit Leberproben aus mit MCD-Diät gefütterten immundefizienten Mäusen durchgeführt. Unbehandelte Kontrollen wurden mit MSC-behandelten Tieren verglichen und mittels Weighted Gene Correlation Network Analysis (WGCNA) ausgewertet. Zur Validierung wurden isolierte Hepatozyten in einem Methionin-Cholin-freien Medium mit MSC co-kultiviert. Hepatozytäre Lipideinlagerungen wurden mit Öl-Rot detektiert und durch Image-Analyse quantifiziert.

Ergebnisse:

Die Netzwerkanalyse ergab im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel folgende Veränderungen: Die NASH führte zur Abundanzerhöhung von Analyten (Proteinen oder Metaboliten), die u.a. Stoffwechselprozessen wie Aminosäure-Metabolismus, Cytochrom P450-Signaling und PPAR-Signaling zugeordnet werden konnten. Andere Prozesse wie Fettsäureabbau und Regulation des Aktin-Zytoskeletts waren erniedrigt. Die MSC-Behandlung konnte einige dieser Effekte relativieren. So führte diese beispielsweise im Vergleich zur unbehandelten NASH zur Erhöhung des Fettsäure-Abbaus und der Regulation des Aktin-Zytoskelettes sowie zur Verringerung von Aminosäure-Metabolismus, Cytochrom P450- und PPAR-Signaling, was durch eine negative Korrelation geschlussfolgert werden konnte. Auffällig war die Induktion der Thiolase B durch die MSC-Behandlung, die über die peroxisomale Fettsäureoxidation zum Abbau der in den Hepatozyten akkumulierten Triglyceride wesentlich beitragen könnte. Damit nahmen die MSC direkt Einfluss auf den Abbau der hepatozytären Triglyceridspeicher. Diese Vorhersage wurde in Co-Kulturen aus primären Hepatozyten und MSC bestätigt. In Abhängigkeit der Zellmengen zueinander waren die hepatozytären Triglycerideinlagerungen in im MCD-Medium kultivierten Hepatozyten in Gegenwart von MSC vermindert.

Schlussfolgerung:

MSC wirken direkt auf den hepatischen Lipidstoffwechsel. Die Identifizierung der beteiligten Mediatoren eröffnet therapeutische Perspektiven zur Behandlung der NASH.