Dauerhaftes Ansprechen der Cholestase-Marker nach 36 Monaten offener Verlängerungsphase mit Obeticholsäure bei Patienten mit PBC in Deutschland

Obeticholsäure (OCA) ist ein selektiver, potenter FXR-Agonist, der zur Behandlung von PBC-Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von UDCA zugelassen ist. POISE war eine 12-monatige, doppelblinde (DB), placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit PBC (n = 216 insgesamt, Deutschland n = 28). Patienten unter stabiler oder keiner UDCA-Therapie mit einem ALP-Wert ≥1,67x ULN und/oder Gesamtbilirubin >ULN bis < 2x ULN wurden in folgende Gruppen randomisiert: täglich Placebo (PBO), OCA 5 – 10 mg oder OCA 10 mg. Nach Abschluss der DB-Phase begannen insgesamt 193 Patienten (24 Patienten aus Deutschland) in einer offenen Verlängerungsphase (OLE) eine OCA-Behandlung.

Diese Analyse beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von OCA bei POISE-Patienten in Deutschland.

Patienten in Deutschland zeigten in der DB Phase eine signifikante Reduktion der ALP nach 12 Monaten Behandlung mit OCA ggü. PBO (s. Tabelle). Patienten, die während der DB-Phase OCA erhielten, zeigten während der OLE eine dauerhafte Reduktion der ALP über weitere 36 Monate. Patienten, die während der DB-Phase PBO erhielten, wiesen nach Beginn der OCA-Gabe eine Reduktion der ALP auf, die sich nach 36 Monaten als signifikant erwies. Das Gesamtbilirubin blieb in allen Behandlungsgruppen weitgehend stabil. Bis auf einen leichten Anstieg der AST in der 5 – 10 mg OCA Gruppe zu Zeitpunkt 36 Monaten, wurde in allen Behandlungsgruppen eine Reduktion der Aminotransferasen beobachtet. Die Reduktionen in der Gruppe mit 10 mg OCA waren in der OLE generell signifikant. Wie in der DB-Phase war Pruritus das häufigste unerwünschte Ereignis mit 1 Patienten, der in der DB-Phase PBO erhielt, und insgesamt 7 Patienten, die in der DB Phase OCA erhielten. Ein Patient beendete die Therapie aufgrund von Pruritus.

Tab. 1:

Alkalische Phosphatase nach POISE DB Phase und 36 Monaten OLE

DB Behandlungsgruppe	PBO (n = 9)	OCA 5 – 10 mg (n = 8)	OCA 10 mg (n = 11)
ALP Baseline (E/l)	311,9 (224,1, 459,6)	298,2 (218,0, 495,7)	294,9 (207,4, 619,5)
ALP Δ DB 12 months† (E/l)	-3,3 (-26,5, 258,5)	-103,3 (-190,4, -47,5)**	-119,8 (-255,7, -38,0)**
ALP Δ OLE 36 months‡ (E/l)	-105,7 (-178,6, -1,4)*	-70,1 (-157,4, -18,4)**	-85,7 (-334,8, 1,9)*
*p < 0,05, **p < 0,01. Values are Median (Min, Max). Δ is change from Baseline. †P-value for comparing active treatments to Placebo is obtained using an ANCOVA model with Baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. ‡P-value for the within treatment comparisons are obtained using the Student's t-test.

Bei Patienten in Deutschland wurde in der POISE Verlängerungsphase mit OCA eine dauerhafte Reduktion der ALP sowie anderer Leberwerte beobachtet. Sicherheitsrelevante Erkenntnisse deckten sich mit den POISE-Ergebnissen insgesamt.