L-Selektin (CD62L) ist erhöht in Patienten mit Colitis ulcerosa und akutem oder chronischem Leberschaden und fördert die Entstehung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

Einleitung/Ziele:

Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen. Die Rolle von L-Selektin (CD62L) in der NASH ist unklar. Diese Studie untersucht CD62L in Steatose Patienten und in zwei Steatohepatitis-Mausmodellen.

Methodik:

Die Expression von CD62L wurde in Serum und Leber von Patienten mit akutem und chronischem Leberschaden gemessen. CD62L defiziente Mäuse wurden mit Steatohepatitis-induzierenden Diäten gefüttert (MCD-Diät (Methionin-Cholin-Defiziente Diät) 4 Wochen und HF-Diät (high fat Diät) 24 Wochen).

Ergebnis:

Patienten mit NASH und akutem Leberversagen haben erhöhte CD62L Serumwerte. Diese steigen auch in Patienten mit Colitis ulcerosa unter Vedolizumab Therapie, nicht aber in Colitis Patienten per se. Die intrahepatische Expression von CD62L ist erhöht in Patienten mit Steatose und steigt dramatisch bei NASH. FACS Analysen zeigen passend eine erhöhte Einwanderung von CD62L⁺ Immunzellen in die Leber. Kohärent mit den humanen Daten haben MCD und HFD behandelte CD62L^-/- Tiere einen weniger invasiven Krankheitsverlauf. Dies spiegelt sich in einer schwächeren Fettleberdegeneration und der fehlenden Manifestation des metabolischen Syndroms wider. Damit assoziiert ist eine Verbesserung der Insulinsensitivität in beiden Diät-Modellen. Die verminderte Steatoseentwicklung zeigt sich zudem in einer reduzierten Fettakkumulation im subkutanen und auch viszeralen Fettgewebe. Damit einhergehend zeigen CD62L^-/- Mäuse eine erhöhte intrahepatische Infiltration anti-inflammatorischer Monozyten und eine nahezu fehlende Einwanderung neutrophiler Granulozyten. Diese Veränderungen führen zum Schutz vor der Progression zur Leberfibrose. In vitro Versuche zeigen einen direkten Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Endothels durch Immunzellinteraktionen und der Anti-oxidativen Stressantwort. Die verstärkte Aktivierung der Anti-oxidativen Stressantwort kann direkt für die Schwächung der Steatoseentwicklung in CD62L^-/- Mäusen verantwortlich sein.

Schlussfolgerung:

Patienten mit Fettlebererkrankung zeigen erhöhte CD62L Werte. Entsprechend sind CD62L^-/- Mäuse gegen Diät-induzierte Steatohepatitis geschützt. Daher ist die Blockade von CD62L ein potentielles Drug Target für die therapeutische Intervention bei NASH.