Z Gastroenterol 2018; 56(08): e288
DOI: 10.1055/s-0038-1668884
Kurzvorträge
Leber und Galle
Therapie der Hepatitis B und C: Outcome, Grundlagen der Resistenzentwicklung und therapeutische Auswege – Freitag, 14. September 2018, 09:55 – 11:55, 22a
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Eine mTor-basierte Immunsuppression vermindert die antivirale Effizienz von NS3/4A- und NS5A-Inhibitoren im HCV-Genotyp 1b in vitro

A Frey
1   Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
,
A Walker
2   Institut für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
,
J Timm
2   Institut für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
,
G Gerken
1   Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
,
H Wedemeyer
1   Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
,
K Herzer
1   Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

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Einleitung:

Die Hepatitis C Virus (HCV) assoziierte Leberzirrhose ist eine der häufigsten Indikationen zur Lebertransplantation (LT). Es kommt fast immer zu einer HCV-Reinfektion des Transplantats. Mit Zulassung der direkt antiviral wirkenden Therapeutika (DAAs) konnte der Therapieerfolg erheblich verbessert werden. Aber im Kontext einer HCV-Therapie nach LT ist der Einfluss der immunsuppressiven Therapie (IS) auf die Wirksamkeit der DAAs nicht bekannt.

Ziel:

Wir konnten kürzlich zeigen, dass es zu genotypabhängigen Einflüssen von mTor-Inhibitoren auf die antivirale Efiizienz von DAAs kommen kann. Um zu untersuchen, ob dieser Effekt substanz- oder substanzklassenspezifisch ist, haben wir weitere DAAs analysiert.

Methodik:

Die Untersuchung erfolgte mittels subgenomischer HCV-Replikons der verschiedenen Genotypen (GT). Die HCV-Replikonzellen wurden mit verschiedenen IS (mTOR-Inhibitoren: Everolimus (EVR), Sirolimus (SRL); Calcineurin(CNI)-Inhibitoren: Cyclosporin A, Tacrolimus) alleine und in Kombination mit Daclatasvir (DAC), Elbasvir (ELB), Ledipasvir (LDV), Simeprevir (SIM) und Grazoprevir (GRZ) behandelt und die HCV-Replikationsaktivität (GT1b: qRT-PCR; GT2a/GT3a/GT4a: Luciferase-Assay) bestimmt.

Ergebnis:

Die Kombination von NS3/4A-Inhibitoren mit EVR oder SRL führt zu einer Verschlechterung der DAA-Effizient in GT1b. Im Falle von GRZ kommt es zu einer Reduktion um 10 – 20%, wohin gegen die antivirale Wirkung von SIM durch EVR/SRL vollständig aufgehoben wird. Auch die Kombination eines NS5A-Inhibitors (DAC, ELB, LDV) mit EVR oder SRL resultiert in GT1b in einer um 20 – 30% verschlechterten antiviralen Wirkung im Vergleich zur alleinigen DAA-Behandlung (P≤0,01). In GT2a und 3a führt die Kombination der NS3/4A- und NS5A-Inhibitoren mit EVR/SRL zu einer verstärkten Wirkung der DAAs um bis zu 20% (P≤0,01). CNIs hingegen beeinflussen die antivirale Effizienz der DAAs nicht.

Schlussfolgerung:

Die Kombination eines NS3/4A- oder NS5A-Inhibitors mit mTor-Inhibitoren führt zu einer signifikanten Reduktion der DAA-Effizienz im GT1b, was nahelegt, dass die Wahl der IS nach LT individuell auf den HCV-GT abgestimmt werde sollte. Bei GT1b-Patienten scheint eine CNI-basierte IS sinnvoll, wohingegen eine mTor-basierte IS bei Patienten mit GT2a oder GT3a zu bevorzugen wäre.