Z Gastroenterol 2018; 56(08): e315
DOI: 10.1055/s-0038-1668957
Kurzvorträge
Gastroenterologische Onkologie
Multimodale Therapie des HCC: Ergebnisse und Prognose – Donnerstag, 13. September 2018, 14:00 – 15:36, 22b
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die Verwendung des CDK 4/6 Inhibitors Ribociclib – ein erster biomarkerbasierter Therapieansatz für die Behandlung des HCC?

FP Reiter
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
G Denk
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
A Ziesch
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
A Ofner
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
R Wimmer
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
S Hohenester
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
M Spampatti
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
L Ye
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
AL Gerbes
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
J Mayerle
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
EN De Toni
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

 

Einleitung:

Aktuell steht zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) keine biomarkerbasierte Therapie zur Verfügung. Der Cyclin D-Cyclin dependent kinase 4/6 (Cdk4/6)-Rentinoblastom (Rb)-Signalweg ist im HCC häufig dereguliert und stellt einen möglichen therapeutischen Ansatzpunkt dar. Der CDK 4/6 Inhibitor Ribociclib ist für die Therapie des Mammakarzinoms neu zugelassen.

Ziele:

Ziel dieser Studie war es die Wirksamkeit von Ribociclib für die Therapie des HCC zu untersuchen. Die Bedeutung von Elementen des Cyclin D-Cdk4/6-Rb-Signalwegs als potentieller Biomarker für die Wirksamkeit von Ribociclib und deren funktionelle Relevanz für antitumorale Effekte wurden untersucht.

Methodik:

Die Effekte von Ribociclib wurden in verschiedenen HCC-Zelllinien (HuH7, HepG2, PLCPRF5 und Hep3B) mittels Proliferations- und Kolonieformations-Assay sowie FACS-basierter Zellzyklusanalyse und Apoptosebestimmung untersucht. Der Wirkmechanismus wurde mittels siRNA-vermittelten Knock-down Experimenten analysiert. Die Wirksamkeit von Ribociclib wurde zusätzlich in Sorafenib-resistenten Zellen untersucht.

Ergebnis:

Ribociclib zeigte in HuH7- und HepG2-Zellen bei niedrigen Dosierungen eine deutliche antiproliferative Wirkung, welche bei PLCPRF5 Zellen in höheren Dosierungen, aber nicht in Hep3B Zellen nachweisbar war. Die Wirksamkeit von Ribociclib zeigte eine direkte Assoziation zur Höhe der Rb- und eine indirekte Assoziation zur Höhe der p16-Protein-Expression. Funktionell konnte in Ribociclib-sensitiven Zellen unter Ribociclib ein Zellzyklusarrest nachgewiesen werden.

In HuH7-Zellen konnte die funktionelle Relevanz einer siRNA-vermittelten Reduktion der Rb-Protein-Expression für die Verringerung der Proliferationsrate gezeigt werden. Ribociclib zeigte außerdem Wirksamkeit in einer generierten Sorafenib-resistenten HepG2 Zelllinie.

Schlussfolgerung:

Ribociclib zeigt antitumorale Effekte beim HCC in vitro sowohl in nativen als auch in Sorafenib-resistenten Zellen. Die Expression von Rb sollte als möglicher Marker der Sensitivität weiter untersucht werden.