CXCL10 und CCL21 vermitteln Tumorschmerzen und Tumorzell-Attraktion beim Pankreaskarzinom

Einleitung:

Neurale Invasion (NI) wird als einer der zugrundliegenden Mechanismen der Schmerzentstehung beim Pankreaskarzinom (PK) angesehen. Chemokine scheinen mit der Entstehung von NI und Tumorschmerzen beim PK assoziiert zu sein. Allerdings bleibt unklar, welchen Chemokinen dabei die größte Rolle zukommt.

Ziele:

In dieser translationalen Arbeit wurde analysiert, welche Chemokine den größten Einfluss auf die Migration von PK-Zellen, die Entstehung von NI und Tumorschmerzen haben.

Methodik:

Wir ko-kultivierten K8484 PK-Zellen und Neurone und schalteten 38 verschiedene Chemokine mittels siRNA aus, um deren Einfluss auf die Migration von K8484 PK-Zellen zu analysieren. Eine umfangreiche Verhaltensanalyse erfolgte in einem orthotopen PK-Maus-Modell, nachdem neutralisierende Antikörper verabreicht wurden. Zudem erfolgte eine Schmerzevaluation an 24 PK-Patienten, deren Gewebe postoperativ zur Verfügung stand.

Ergebnis:

Der Knock-down von mehreren Chemokinen in Neuronen führte zu einer signifikant geringeren Migration von K8484 PK-Zellen. Dabei stellten sich in weiteren Expressions- und Migrationsexperimente die Chemokine CXCL10 und CCL21 als am vielversprechendsten heraus, die Tumor-Nerven-Interaktion zu vermitteln. Die korrespondierenden Chemokin-Rezeptoren CXCR3 und CCR7 wurden auf murinen und humanen PK-Zellen identifiziert (Abb. 1A). Die Antagonisierung von CXCL10 und CCL21 im orthotopen PK-Mausmodell führte zu einer signifikanten Reduktion der PK assoziierten Hypersensitivität (Abb. 1B). In PK-Patienten konnte eine Korrelation zwischen Tumorschmerzen und NI beobachtet werden. Zudem fand sich eine erhöhte Expression von CXCR3 und CCR7 in den Patienten, die unter Tumorschmerzen litten (Abb. 1C). Auch die Schmerzintensität war mit der Expression von CXCR3 und CCR7 assoziiert.

Abb. 1

Schlussfolgerung:

CXCL10-CXCR3- und CCL21-CCR7 sind entscheidend an der Tumor-Nerv-Interaktion beteiligt und können daher als Mediatoren von NI und Tumorschmerz angesehen werden.