Hepatische Abcg5/g8-Defizienz führt zu erhöhten Cholesterinspiegeln in der Galle

Hintergrund:

Gallensteine entstehen infolge einer Cholesterinübersättigung der Galle, wobei Cholesterinkristalle präzipitieren. Die einzige Therapieoption stellt derzeit die operative Entfernung der Gallenblase dar, welche mit erheblichen Kosten für das Gesundheitssystem verbunden ist. Der Transport von Cholesterin aus der Leber in die Galle erfolgt über den heterodimeren Transporter ABCG5/G8. Dieser Transporter wird selektiv in Leber und Dünndarm exprimiert, wo er den Cholesterinexport aus Hepatozyten und Enterozyten in das Darmlumen steuert. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der biliären Lipidsekretion bei hepatischer Abcg5/g8-Defizienz und normaler intestinaler Expression des Transporters.

Methodik:

Mithilfe der BAC-basierten Rekombination wurden gewebespezifische Abcg5/g8-Knockout-Mäuse generiert, in denen die Exons 1 und 2 von Abcg5 und das Exon 2 von Abcg8 mittels Cre-Rekombination deletiert werden konnten. Diese Tiere wurden mit Albumin-Cre-Mäusen verpaart, die die Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des Albumin-Promotors exprimieren und so eine leberspezifische Deletion erlauben. Nach der Kanülierung des Gallengangs wurden die hepatische Galle gesammelt, und die biliären Lipide wurden während der ersten Stunde der akuten Gallefistel quantifiziert. Zusätzlich wurden die Sterole in Serum und Leber gemessen und Expressionsanalysen relevanter Gene des Cholesterinstoffwechsels durchgeführt.

Ergebnisse:

Alle Tiere entwickelten sich normal und zeigten makroskopisch keine Auffälligkeiten. Die biliäre Gesamtlipidkonzentration war in den Hep-KO-Tieren signifikant vermindert (1,1 ± 1,0 g/dl vs. 1,5 ± 1,0), wohingegen der Cholesterinsättigungsindex (CSI) deutlich erhöht war (2,3 ± 0,3 vs. 0,9 ± 0,1). Die Analyse der Lebergalle während der ersten Stunde zeigte eine Erhöhung des Cholesterins (10,0 ± 1,0 vs. 3,4 ± 0,4 mol%), eine Reduktion der Gallensäuren (60,5 ± 1,8 vs. 78,4 ± 1,5 mol%) und erhöhte Phospholipide (29,5 ± 1,8 vs. 18,2 ± 1,3). Die Expression von Abcg5 und Abcg8 war in den Hep-KO-Tieren in der Leber nicht detektierbar, in den verschiedenen Dünndarmabschnitten allerdings vergleichbar. Interessanterweise ließ sich in den Hep-KO-Tieren in der Leber auch keine Expression des Cholesterin veresterndes Enzyms Acat2 mehr nachweisen, wohingegen der alternative Cholesterintransporter Abcg1 signifikant erhöht war.

Schlussfolgerungen:

Die Ergebnisse zeigen, dass der hepatische Abcg5/g8-Knockout paradoxerweise zu einer gesteigerten biliären Cholesterinsekretion der Leber und einem CSI > 1 führt. Interessanterweise führt die Ausschaltung des Transporters in der Leber zu einer Cholesterinübersättigung der Galle bei wahrscheinlich reduzierter Cholesterinveresterung, was auf alternative Möglichkeiten der biliären Elimination freien Cholesterins hinweist.