Metabolische Wirkungen mesenchymaler Stromalzellen in der nicht-alkoholischen Steatohepatitis

Einleitung:

Mesenchymale Stromalzellen (MSC) konnten zur Therapie der durch MCD-Diät induzierten NASH im Mausmodell erfolgreich angewendet werden. Allerdings ist der Wirkungsmechanismus bisher nicht geklärt. Es sollte daher untersucht werden, inwieweit MSC in der NASH-Leber auf metabolische Veränderungen wirkten.

Methoden:

MSC wurden aus humanem Knochenmark isoliert und hepatozytär differenziert. Eine Woche nach Transplantation in die Lebern von Mäusen mit Diät-induzierter NASH wurden die Lebern entnommen, Proteom- und Metabolomanalysen durchgeführt sowie der hepatische Lipidgehalt bestimmt. PBS-behandelte Tiere dienten als Kontrollgruppe.

Ergebnisse:

Die mit MSC transplantierten Tiere zeigten deutlich geringere Lipideinlagerungen in der Leber gegenüber den PBS-Kontrollen. Die Proteomdaten weisen darauf hin, dass hierfür wahrscheinlich ein verbesserter peroxisomaler Stoffwechsel verantwortlich ist, da unter anderem die 3-Ketoacyl-CoA Thiolase, ein Enzym der peroxisomalen Fettsäureoxidation, stark induziert wurde. Fettsäuretransporter wie CD36 und FABP1 wurden durch MSC vermindert, wodurch die Fettsäureaufnahme aus dem Blut in die Hepatozyten begrenzt wurde. Die geringere Leberverfettung ging einher mit einer Abnahme der HMGCS2, dem Schrittmacherenzym der Ketonkörpersynthese, sowie von Lipidperoxidationsprodukten (4-HNE). Gleichzeitig kam es zur Normalisierung der Expression von Nrf2-Zielgenen wie der Glutathion-Synthase und verschiedenen Glutathion-S-Transferasen, was auf einen allgemeinen Rückgang oxidativer Zellschädigungen schließen lässt. Als Folge dessen wurde die Verbesserung der Leberarchitektur beobachtet, wie an der Wiederherstellung der zonierten Expression von Glutaminsynthetase sowie des E-Cadherins und des β-Catenins zu sehen war, welche in unbehandelten NASH-Lebern praktisch aufgehoben war.

Schlussfolgerung:

Die Transplantation von humanen MSC verbesserte die NASH in Mäusen. Dieser protektive Effekt wurde vor allem über die Wirkung auf den hepatischen Fettsäureabbau- und Transport erreicht.