RANKL als unabhängiger Prognoseparameter für Patientinnen mit Ovarialkarzinom

Einleitung:

Die „Receptor activator of nuclear factor-κB (RANK)/RANKL“ Achse ist sowohl ein essentieller Signalweg im Knochenstoffwechsel als auch im Immunsystem und kann pharmakologisch durch Denosumab blockiert werden. Denosumab ist nicht nur in der Osteoporose und bei Knochenmetastasen therapeutisch hochwirksam, sondern scheint auch anti-tumorale Effekte insbesondere beim Mammakarzinom aufzuweisen. In dieser Arbeit untersuchen wir die Rolle des RANK/RANKL/OPG-Signalwegs im Ovarialkarzinom.

Material und Methode:

RANK, RANKL und OPG Expression wurden mittels qPCR und Immunhistochemie in Geweben von 192 Patientinnen mit Ovarialkarzinom (LGSOC: n = 12; HGSOC: n = 122; endometrioides Ovarialkarzinom: n = 44; klarzelliges Ovarialkarzinom: n = 10) untersucht und mit der Expression in 14 non-malignen Tuben verglichen. Die Expression von RANK, RANKL und OPG wurde weiters in vier Ovarialkarzinomzelllinien untersucht und der Einfluss von RANKL-Blockade bzw. RANKL-Stimulation auf die Zellvitalität geprüft.

Ergebnisse:

RANK, RANKL und OPG werden im Ovarialkarzinom sowohl in Tumorepithelien als auch in Stromazellen exprimiert. RANKL ist im Tumorgewebe verglichen zu Kontrollgeweben deutlich erhöht (p < 0,001), insbesondere in BRCA1/2 mutierten Tumoren (p = 0,033). Eine hohe intra-tumorale RANKL Expression ist mit einem schlechteren Progressionsfreiem Überleben (p = 0,002) und Gesamtüberleben (p = 0,002) assoziiert, wobei RANKL ein unabhängiger Prognoseparameter ist (p = 0,008 bzw. p = 0,033). In Ovarialkarzinom-Zelllinien kann die Expression von RANK, RANKL und OPG durch pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1β and TNFα hochreguliert werden. Allerdings hat in vitro weder die Blockade von RANKL mit Denosumab noch die Stimulation mit rekombinanten RANKL einen direkten Einfluss auf die Zellvitalität.

Schlussfolgerung:

Unsere Studie zeigt erstmals für das Ovarialkarzinom, dass RANKL ein unabhängiger Prognoseparameter ist und eine Rolle über inflammatorische Signalwege in der Pathogenese des Ovarialkarzinom spielen könnte. Klinische Studien sind notwendig, um zu untersuchen, ob Denosumab auch beim Ovarialkarzinom anti-tumorale Effekte aufweist.