Untersuchungen zur differenzierten Expression von PPARγ, Cox-1 und Cox-2 beim Mammakarzinom

Hintergrund:

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), ein Kernrezeptor, und ein liganden gesteuerter Transkriptionsfaktor induziert Proliferationsstopp und/oder Apoptose in Brustkrebszellen in vitro. Obwohl PPARγ mit dem Retinoid X Rezeptor (RXR) Heterodimere zur Aktivierung bildet, interagiert PPARγ auch mit ERα und ist ein unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben von ERα-positiven Patienten. Cyclooxygenases 1 und 2 (Cox-1 und Cox-2) sind Schlüsselenzyme für inflammatorische Prozesse, sie wandeln Arachidonsäure in Prostaglandine (z.B. Prostazyklin PGI2) um. Innerhalb dieser Studie sollten Cox-1, Cox-2 und PPARγ im Zusammenhang in Hinblick auf ihre gemeinsame Wirkung auf das Überleben von Brustkrebspatientinnen untersucht werden.

Methode:

Die Expression von Cox-1, Cox-2 und PPARγ wurde an 302 Brustkrebspräparaten von Patientinnen untersucht, die sich zwischen den Jahren 2000 und 2002 in der Frauenklinik Maistrasse der Ludwig-Maximilians-Universität München einer Brustkrebsbehandlung unterzogen. Die Ergebnisse der Färbungen wurde mit klinisch-pathologischen Markern wie Tumorgröße, Hormonrezeptor Status, HER2-Expression oder „triple negative“ Status, Tumorgrad, Lymphknotenstatus, Metastasierung und dem Gesamtüberleben korreliert.

Ergebnisse:

Wir konnten erstmals eine starke zytoplasmatische Expression von PPARγ im Tumorgewebe feststellen, wie auch schon durch in vitro Studien gezeigt. Zusätzlich konnten wir eine höhere Expression von Cox-2 im Gegensatz zu Cox-1 feststellen. Die Korrelation von PPARγ mit klinisch pathologischen Parametern und dem Überleben zeigte, dass PPARγ mit zytoplasmischer Expression mit einem signifikant geringeren Gesamtüberleben korreliert, insbesondere in einer Subgruppe mit signifikant hoher Cox-1 und Cox-2 Expression. PPARγ, exprimiert im Zellkern, hat dagegen keine prognostische Bedeutung.

Schlussfolgerung:

Inhibitoren von Cox-1 oder Cox-2 zeigten bereits anti-Tumor Wirkung in verschiedenen Karzinomen, inclusive Brustkrebs, zeigten aber auch viele ungewünschte Nebenwirkungen. Die gemeinsame Charakterisierung von PPARγ, Cox-1 und Cox-2 im Zusammenhang, wie in dieser Studie gezeigt, eröffnet nun neue therapeutische Möglichkeiten. Das soll zu Therapiestrategien mit weniger unerwünschter Nebenwirkungen führen.