Charakterisierung der Rolle von NOTCH1 für das Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches

Einleitung Die Suche nach validen prognostischen Markern für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals Bereiches ergab NOTCH1 in whole-exom-Sequenzierungen als häufig mutiertes Gen. Ziel dieses Projekts ist es die zugrundeliegenden funktionellen Mechanismen von NOTCH1 in HNSCC zu ergründen, um NOTCH1 in Zukunft als prognostischen Marker oder therapeutisches Ziel zu etablieren. Material und Methoden: Um die Rolle von NOTCH1 in vitro zu untersuchen wurde in 3 HPV-positiven und 3 HPV-negativen HNSCC-Zelllinien die Expression mittels RNA-Interferenz vermindert und anschließend das biologische Verhalten der Zelllinien mit verschiedenen funktionalen Assays analysiert. Zusätzlich wurden Zellen mit DAPT bzw. DLL4 behandelt, welches NOTCH1 inhibiert bzw. stimuliert. Weitere Mediatoren des Signalwegs wurden mittels Western Blot untersucht. Abschließend wurde die Expression von NOTCH1, CD3 und CD8 in einer Kohorte von Oropharynxkarzinomen (n = 74) mittels immunhistochemischen Färbungen ausgewertet.

Ergebnisse Der Knockdown von NOTCH1 resultierte in einer signifikanten Reduktion der Migration, Proliferation und Invasion, wohingegen DLL4 die Proliferation und Invasion stimulierte. Diese Beobachtungen waren unabhängig vom HPV-Status. Im Western Blot zeigte der Knockdown eine Reduktion von p-AKT, EFGR und MEK. In der IHC Kohorte war die NOTCH1 Expression in Oropharynxkarzinomen hochreguliert, wobei eine hohe Expression mit einem fortgeschrittenen T-Status einherging. Schlussfolgerung: Bei HNSCC Zelllinien ist NOTCH1 bei der Migration, Invasion und Proliferation involviert. Hiermit übereinstimmend korrelierte eine erhöhte NOTCH1 Expression in vivo mit fortgeschrittenem T-Status. Insgesamt lassen die Daten auf eine bimodale Rolle von NOTCH1 als Onkogen und Tumorsuppressor bei HNSCC schließen.

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Article published online:
10 June 2020