Herstellung von Neuartigen Arzneimittel (ATMPs) für degenerative Knorpeldefekte

Fragestellung Neue innovative Therapieansätze finden nur eingeschränkt ihren Weg vom Labor in die Klinik aufgrund hoher regulatorischer Anforderungen bei der Arzneimittelherstellung und begrenzter GMP-Expertise im akademischen Umfeld. Das Fraunhofer Translationszentrum für Regenerative Therapien in Würzburg (TLZ-RT) hat eine Herstellungserlaubnis für zwei neuartige Arzneimittel (ATMPs), um deren Wirksamkeit in der Behandlung von fokalen Knorpeldefekten im Kniegelenk bei 108 Patienten zu testen.

Methodik In der zweiarmigen klinischen Prüfung Phase II Nose-to-knee werden autologe, nasale Chondrocyten auf einer kollagenen Trägermatrix für die Behandlung von fokalen Defekten im Kniegelenk verwendet. Unter Beachtung lokaler und nationaler regulatorischer Voraussetzungen wird für die spätere Chondrocytenisolation eine Biopsie aus dem Nasenseptum entnommen. Die standardisierte Vorgehensweise wird an insgesamt fünf klinischen Zentren (Basel, Mailand, Zagreb, Freiburg und Würzburg) durchgeführt. Für die Entnahmen in Deutschland wurde eine §20b AMG Erlaubnis bei den jeweiligen lokalen Regierungsbehörden beantragt. Der Transport (Biopsie und fertiges Produkt) erfolgt unter dem Standard Good Distribution Practice. Die Herstellung unter GMP umfasst die enzymatische Freisetzung der Chondrocyten, eine Zellvermehrungsphase und eine Reifungsphase der Zellen auf einer Kollagenmembran. Überwacht wird der Prozess durch Zellzahl-, Viabilität-, und Sterilitätbestimmungen (In-Prozess-Kontrollen). Das finale Produkt wird nach Erreichen definierter Qualitätskriterien für die Implantation in der jeweiligen Klinik freigegeben. Die beiden Studienarme unterscheiden sich in der Reifungsdauer der Chondrozyten vor Implantation. Beim Produkt N-TEC erfolgt eine 13-tägige Reifung der Chondrocyten auf der Membran, beim Produkt N-CAM ist diese Dauer deutlich verkürzt und die Freigabe erfolgt nach 2-tägiger Membranbesiedlung.

Ergebnisse und Schlussfolgerung Unter Beachtung lokaler und nationaler Anforderungen wurde eine Entnahmeerlaubnis, Herstellungserlaubnis und Importerlaubnis beantragt und genehmigt. 90 Implantate wurden bislang unter GMP hergestellt und 89 Implantate für die Behandlung freigegeben. Eine Interimsauswertung der klinischen Daten 24 Monate postoperativ zeigt eine signifikante Verbesserung im Gesamt-KOOS um 30,3/27,3 Punkte für N-TEC bzw. N-CAM. KOOS-Pain (25,4/25,8 Punkte),

KOOS-Quality-of-Life (41,1/44,4), sowie KOOS-Sport (47,1/44,4) zeigen ebenfalls signifikante Anstiege (N=7/10). 1-Jahres post-OP Daten von 39 Patienten bestätigen diese Tendenz. Bislang wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.

Die Durchführung komplexer Studien mit neuartigen zell- und gewebebasierten Arzneimitteln ist im akademischen Umfeld realisierbar; erfordert jedoch die Einbindung eines multidisziplinären Teams mit hoher regulatorischer Expertise.

This project has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under grant agreement No. 681103, BIO-CHIP.

Stichwörter ATMP, GMP, Knorpel, Knorpeldegeneration, klinische Studie, ACI, ACT

Publication History

Article published online:
15 October 2020