Die Rolle des Nrf2-Keap-Signalwegs in der Chemotherapiesensitivität von ösophagealen Adenokarzinomzellen

Seit den letzten Jahrzehnten ist die Inzidenz des ösophagealen Adenokarzinoms (EAC) von einem Anstieg geprägt. Das Ansprechen des EACs auf Chemotherapeutika konnte zwar gesteigert werden, ist aber immer noch unzureichend, was sich in einer relativ niedrigen 5-Jahresüberlebsrate für fortgeschrittene Tumore widerspiegelt. Die Identifizierung von Resistenzmechanismen und molekularen Angriffspunkten ist essentiell, um langfristig eine Verbesserung im Langzeitüberleben der Patienten zu verwirklichen.

Zur Untersuchung des Nrf2-Keap1-Signalwegs wurden zwei EAC-Zelllinien (OE33, OE19) verwendet. Ihre Chemosensitivität wurde mittels Proliferationsanalysen unter 5-FU und Cisplatin bestimmt und der IC₅₀ berechnet. Die Aktivierung der Nrf2-Zielgene unter Chemotherapiebehandlung wurde mittels qPCR analysiert. Die nukleäre Akkumulation von NRF2 wurde mittels WesterBlot analysiert.

Die EAC-Zelllinie OE33 ist gegenüber 5-FU hoch sensitiv und zeigt einen IC₅₀ von 0,58µM. In OE19-Zellen hingegen konnte kein IC₅₀ für 5-FU gefunden werden. Bei OE33 Zellen zeigte sich eine Expressionssteigerung der Ho1 unter 30 minütiger 5-FU-Stimulation. In OE19-Zellen stieg unter gleicher Behandlung die Expression von signifikant Nqo1 an. In Kombination mit Cisplatin stiegen nach 30 Minuten Nrf2, Idh1 und Glo2. OE33 und OE19 Zellen zeigten eine nukleäre Akkumulation von NRF2 nach einer 5-FU-Beahndlung. Ein Nrf2-Knockdown mittels spezifischer siRNA führte in den OE19-Zellen zu einer verminderten Motilität und Expression der antioxidativ wirkenden Downstream-Moleküle Nqo1, Me1 und Glcl.

Die vier untersuchten Zelllinien zeigen ein heterogenes Ansprechen auf Chemotherapeutika und eine divergente Aktivierung des Nrf2-Keap1-Signalwegs unter Chemotherapeutikabehandlung. Eine Beeinträchtigung der Aufrechterhaltung der zellulären Integrität unter oxidativem oder chemischem Stress in Krebszellen könnte ein neuer Wirkmechanismus sein, um Resistenzüberwindung beim EAC zu begünstigen.

Publication History

Article published online:
07 September 2021