Der R-Spondin - Lgr4 Signalweg im Magen kontrolliert die Identität der Zellen in der Drüsenbasis und ermöglicht epitheliale Antworten auf eine H. pylori Infektion via Aktivierung von NF-κB

Helicobacter pylori ist ein Magenpathogen, das mit der Entwicklung von Gastritis, gastroduodenaler Ulzera und Malignomen assoziiert ist. In Mausmodellen wurde demonstriert, dass die Besiedlung der Magendrüsenbasis durch H. pylori im Gegensatz zur Besiedlung der Oberfläche, zu einer Inflammation und Entwicklung prämaligner epithelialer Pathologien führt. Die Drüsenbasis ist durch eine hohe Wnt Aktivität charakterisiert, das durch R-Spondin 3 aus den benachbarten Myofibroblasten induziert wird.

In dieser Arbeit untersuchen wir mit Hilfe konditioneller Knockoutmäuse und epithelialer 3D-Organoide, wie R-Spondin 3 und seine Rezeptoren Lgr4 und Lgr5 die epitheliale Antwort und Entzündungsreaktion auf die Infektion mit H. pylori steuern.

Wir finden, dass die R-Spondin 3 vermittelten epithelialen Reaktionen auf eine Infektion hauptsächlich über Lgr4, und nicht Lgr5, vermittelt werden. Die Epithelzellen in der Drüsenbasis können H. pylori detektieren und eine pro-inflammatorische Antwort via NF-κB induzieren. Dies führt zu einer chronischen Gastritis und zur Expansion der Drüsenbasis, während wir nach Depletion von R-Spondin 3 bzw. Lgr4 diese Effekte nicht beobachten. Mit gastrischen Organoiden belegen wir, dass R-Spondin die Zellen in die Lage versetzt, H. pylori Faktoren wie ADP Heptose zu erkennen und pro-inflammatorische Chemokine zu produzieren.

Spezifisch die Zellen der Drüsenbasis weisen eine basale NF-κB Expression auf, wodurch eine schnelle pro-inflammatorische Antwort auf H. pylori ermöglicht wird. NF-κB ist dabei ein Teil der Identität der Drüsenbasis, denn in Mäusen ohne NF-κB Aktivität, sowie aus diesen Mäusen kultivierten Organoiden, kommt es zu einem Verlust der Drüsenbasiszellen. In der Infektion findet die Expansion der Drüsenbasis nur statt, wenn H. pylori den NF-κB Signalweg aktiviert, während H. pylori Mutanten, die kein funktionierendes Typ 4 Sekretionssystem aufweisen und somit keine ADP Heptose - vermittelte Inflammation induzieren, keine Expansion der Drüsenbasiszellen zeigen.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass die Mukuszellen in der Drüsenbasis durch ein Zusammenspiel von R-Spondin 3 und NF-κB gebildet werden, wodurch sie als zentrale pro-inflammatorische Mediatoren fungieren und selektive mukosale Antworten auf Infektionen ermöglichen.

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Article published online:
07 September 2021