Die Rolle der epithelialer Regenerationsprogramme für die intestinale Karzinogenese

Das Darmepithel wird durch die Produktion neuer differenzierter Zellen kontinuierlich erneuert. Dies ist ein hierarchischer Prozess, an dessen Basis die vom Wnt-Signalweg abhängige Lgr5+ Stammzellen liegt. Schädigung des Epithels löst die zelluläre Hierarchie auf und differenzierte, postmitotische Zellen werden reprogrammiert, erlangen Stammzelleigenschaften und erneuern das geschädigte Epithel. Dieser Regenerationsprozess kann alternativ zum konstitutiven Stammzellprogramm aktiviert werden und ist durch geringere Abhängigkeit vom Wnt-Signalweg und durch Aktivierung von Yap1 gekennzeichnet. Inwieweit Regenerationsprogramme auch im Kontext der Karzinogenese eine Rolle spielen ist bisher nicht untersucht.

Klassische intestinale Tumore weisen frühzeitig Mutationen im Wnt Signalweg auf. Im Gegensatz dazu zeigen ein Teil der Tumore, die auf dem Boden einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung entstehen, frühzeitige Mutationen im p53 Gen. Experimentelle Mausmodelle zeigten, dass der Verlust von p53, zusammen mit der Aktivierung der Notch-Signalgebung, nach einer langen Zeitspanne zu metastasierenden intestinalen Karzinomen führt. Wie initial veränderte Zellen im Gewebe persistieren und die Grundlage zur Akkumulation onkogener Mutationen schaffen ist nicht geklärt.

Wir konnten zeigen, dass Epithelzellen durch Aktivierung der Notch-Signalgebung zusammen mit dem Verlust von p53, in einen regenerativen Zellstatus reprogrammierten und den Transkriptionsfaktor Yap1 und den epigenetischen Modulator Mll1 aktivierten. Yap1 und Mll1 arretierten die Zellen in einem proliferativen, regenerativen und Stammzellnischen unabhängigen Zustand. Für mechanistische Analysen und Testung von niedermolekularer Inhibitoren haben wir die in vivo-like humane Colon-Organoidkulturen etabliert, was als Grundlage für die personalisierte Medizin dient und eine individuelle Wirksamkeitsanalyse von gesunden und erkrankten Epithel ermöglicht.

Unsere Daten zeigen eine neue Signalkaskade auf, die ohne Mutationen im Wnt Signalweg zur Transformation intestinale Epithelzellen führen kann. Dabei stabilisieren Yap und Mll1 den regenerativen Zustand, der durch seine hohe Proliferationsrate die Akkumulationen von Mutationen ermöglicht, wodurch eine Grundlage für die Bildung von Krebs geschaffen wird.

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Article published online:
07 September 2021