Tumor-assoziierte Fibroblasten induzieren STAT3-abhängig eine Proliferation und Everolimus-Resistenz in pankreatischen neuroendokrinen Tumoren

Einleitung Tumor-assoziierte Fibroblasten (cancer associated fibroblasts - CAF) können Progression und Therapieresistenz in Tumoren fördern. Obwohl neuroendokrine Tumore (NET) häufig eine ausgeprägte Stromareaktion zeigen, ist bisher unklar, welche Rolle CAF bei NET haben.

Ziele Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von CAF auf Progression und Therapieansprechen bei NET zu untersuchen.

Methodik Wir etablierten primäre CAF-Kulturen aus NET-Lebermetastasen und untersuchten deren Effekt auf die NET-Zelllinien NT-3 und BON. Zusätzlich erfolgten immunhistochemische Färbungen an NET Gewebeschnitten und an einem NET Tissue Microarray (TMA).

Ergebnisse In NET Tumorzellen wurde nach einer Stimulation mit CAF eine verminderte Expression der neuroendokrinen Marker SSTR2 und Chromogranin A sowie eine gesteigerte Expression des Metastasen-assozierten Chemokinrezeptors CXCR-4 beobachtet. CAF induzierten einen 2.3-fachen Anstieg der Proliferation in NT-3 Zellen. Zugleich konnte das Everolimusansprechen durch CAF-Stimulation in NT-3 Zellen komplett aufgehoben werden. CAF induzierten in NET Tumorzellen eine Aktivierung des STAT3-Signalweges. Durch STAT3-Inhibitoren und STAT3 siRNA konnte die Wirkung von CAF auf NET Tumorzellen vollständig aufgehoben werden. Im NET TMA korrelierte die STAT3-Aktivierung mit einer reduzierten Chromogranin A-Expression und einem höheren Ki-67-Index. Die Patienten mit erhöhter STAT3-Aktivierung zeigten ein verringertes 5-Jahres Gesamtüberleben (85,7 % vs 95,7 %) und 5-Jahres Progressions-freie Überleben (47,6 % vs 74,1 %).

Schlussfolgerung Wir konnten erstmalig zeigen, dass CAF Proliferation und Therapieansprechen bei NET beeinflussen. Die Identifikation des STAT3-Signalweges als Mechanismus dieser Tumor-Stroma Interaktion könnte eine neue therapeutische Zielstruktur darstellen.

Publication History

Article published online:
07 September 2021