Glyoxalase I: ein neues Therapieziel bei neuroendokrinen Tumoren?

Einleitung Oxidativer Stress (ROS) ist bei der Entstehung und Progression Pankreatischer Neuroendokriner Tumoren (PanNET) beteiligt. Die hochreaktive Substanz Methylglyoxal (MGO) ist eine wichtige Quelle für ROS. MGO wird über die Glyoxalase-I (Glo-I) detoxifiziert. Die Rolle von Glo-I in PanNET wurde bisher aber noch nicht untersucht. Wir analysierten die Expression of Glo-I in humanen und murinen PanNET sowie die Rolle von Glo-I in funktionellen Assays in-vitro.

Methoden Die Expression von Glo-I wurde mit Hilfe des RIP1Tag2-Mausmodells und eines „tissue-micro-array“ (TMA, 140 GEP-NETs) untersucht. Es wurde der Einfluss einer pharmakologischen Inhibition von Glo-I durch Ethylpyruvate (EP) oder BrBz auf Proliferation (Wst-Assay), Migration (Scratch Assay) und Koloniebildung (clonogenic Assay) in QGP-1 und BON-1 bestimmt. Inflammatorischer Marker (Nf-κB and RAGE) wurden im Westernblot analysiert.

Ergebnisse In humanen Proben war die Glo-I expression am höchsten in Dünndarm NETs gefolgt von pankreatischen and duodenalen NETs. Die Korrelation mit klinisch-pathologischen Parametern ergab eine signifikante Assoziation zwischen Proliferation und Glo-I-Expression. Allerdings waren weder TNM-Klassifikation noch Rekurrenz mit der Glo-I-Expression assoziiert. In murinen Proben war die Glo-I-Expression im endokrinen System signifikant gegenüber dem normalen exokrinen Pankreas erhöht. Invasive PanNETs zeigen eine homogene und starke Glo-I-Expression als Marker einer hohen metabolischen Aktivität.

Sowohl in QGP-1 als auch BON-1 resultierte eine Inhibition der Glo-I in einer signifikanten Reduktion von Proliferation, Migration und Kolonieformation. Auf molekularer Ebene zeigte sich eine Reduktion von RAGE und Nf-κB.

Zusammenfassung Die Glo-I-Expression war ubiquitär präsent in PanNETs. Eine Inhibition der Glo-I resultierte in einer reduzierten Proliferation, Migration und Koloniebildung. Zukünftige Studien werden den Einfluss eines Glo-I-Knockdown in-vitro und in-vivo untersuchen.

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Article published online:
07 September 2021