Abstract
Diabetes mellitus is the most common metabolic disorder in children and adolescents.
Optimal control of blood glucose concentration is essential to prevent acute and diabetic
long-term complications. The options to treat diabetes have clearly improved over
the last decades, however, to date neither type 1 diabetes nor type 2 diabetes mellitus
can be cured. Therefore, diabetes research aims at developing β-cell protective agents
that prevent or even reverse diabetes onset. N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs)
are glutamate-gated ion channels that are widely expressed in the central nervous
system (CNS) where they hold central roles in CNS function. NMDAR dysfunction is associated
with several neurological and psychiatric disorders and therefore NMDAR modulators
have several potential therapeutic indications. Only little is known about the role
of pancreatic NMDA receptors. Our data provide evidence that inhibition of pancreatic
NMDARs, either genetically or pharmacologically with the over-the-counter drug dextromethorphan,
increases glucose-stimulated insulin secretion from mouse and human pancreatic islets,
improves glucose tolerance in mice and individuals with diabetes and promotes islet
cell survival under diabetogenic conditions. Thus, our data indicate for the first
time that NMDAR antagonists could serve as adjunct treatment for diabetes mellitus.
The development of a safe, blood glucose lowering and particularly β-cell protective
medication would significantly enhance current diabetes treatment.
Zusammenfassung
Diabetes mellitus ist die häufigste Stoffwechselerkrankung des Kindes- und Jugendalters.
Eine optimale Blutzuckereinstellung ist essentiell, um Akut- sowie diabetische Langzeitkomplikationen
zu verhindern. Die Möglichkeiten Diabetes zu behandeln haben sich in den letzten Jahrzehnten
zwar deutlich verbessert, jedoch ist bis heute weder der Typ 1 Diabetes noch der Typ
2 Diabetes mellitus heilbar. Ziel der Diabetesforschung ist es daher, betazellprotektive
Medikamente zu entwickeln, die das Auftreten eines Diabetes verhindern, oder sogar
einen bestehenden Diabetes heilen können. N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDAR) sind
Glutamat gesteuerte Ionenkanäle, die in großer Zahl im zentralen Nervensystem (ZNS)
exprimiert werden, wo sie zentrale Rollen für die Funktionen des ZNS einnehmen. Fehlfunktionen
der NMDAR sind mit mehreren neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen assoziiert
und NMDAR Modulatoren haben daher verschiedene potentielle therapeutische Indikationen.
Bisher ist nur wenig über die Funktion pankreatischer NMDAR bekannt. Unsere Daten
deuten erstmals darauf hin, dass die Inhibition pankreatischer NMDAR, entweder genetisch
oder pharmakologisch mit dem frei verkäuflichen NMDAR Antagonisten Dextromethorphan,
die glukose-stimulierte Insulinsekretion muriner und menschlicher Langerhans-Inseln
steigert, in Mausmodellen sowie bei Diabetikern die Glukosetoleranz verbessert und
unter diabetogenen Bedingungen Inselzellschutz vermittelt. Zusammenfassend deuten
unsere Arbeiten erstmals darauf hin, dass NMDAR Antagonisten die Therapie des Diabetes
mellitus ergänzen könnten. Die Entwicklung eines nebenwirkungsarmen, blutzuckersenkenden
und vor allem betazellprotektiven Medikamentes würde die Therapie des Diabetes mellitus
signifikant aufwerten.