Alpha-2-Makroglobulin-Serumspiegel bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele Alpha-2-Makroglobulin (A2 M) ist ein Plasmaprotein mit proteolytischer Wirkung auf viele Proteasen. Bei Patienten mit einem angeborenen Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATM) liegt ein funktioneller Protease-Überschuss vor. Ziel dieser Studie war es, die Hypothese zu prüfen, dass bei Patienten mit AATM ein erhöhter A2M-Spiegel nachweisbar ist.

Methoden Patienten mit AATM (Genpolymorphismus Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*MZ und seltene Genvarianten) wie auch Probanden mit einem normwertigen AAT-Spiegel (gesunde Probanden, Pi*MM) wurden der A2M- und AAT-Testung unterzogen. Die Serumkonzentrationen der Proteine wurden mittels Nephelometrie bestimmt. Die Polymorphismen Pi*Z und Pi*S wurden durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen, seltene Genvarianten wurden durch Sequenzierung ermittelt.

Ergebnisse In unsere Studie wurden insgesamt 291 Individuen eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass es bei Vorliegen eines Genpolymorphismus (Pi*ZZ) und einem Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegel < 50 mg/dl zu einem signifikanten Anstieg des A2M-Spiegels im Serum gegenüber den gesunden Probanden kommt.

Schlussfolgerungen In dieser Studie konnte eine inverse Korrelation zwischen den Serumspiegeln von AAT und A2M bei Vorliegen eines Genpolymorphismus (Pi*ZZ) nachgewiesen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um zu erfassen, welche klinische Bedeutung erhöhte A2M-Serumpiegel bei Patienten mit einem schweren AAT-Mangel Pi*ZZ und seltenen Genvarianten, deren AAT-Serumspiegel unter 50 mg/dl liegt, haben könnten.

Abstract

Background and objectives Alpha-2 Macroglobulin (A2M) is a plasma protein with proteolytic effects on many proteases. In patients with an inborn alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) the homeostasis between proteases and antiproteases is disturbed. The aim of this study was to compare the levels of AAT and A2 M in patients and controls. We hypothesized that in patients with AATD A2 M levels are elevated.

Methods Patients with AATD (polymorphism Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*MZ and rare gene variants) as well as healthy volunteers (Pi*MM) were tested for A2 M and AAT levels. The concentration of the proteins was measured by nephelometry. The polymorphisms Pi*Z and Pi*S were detected by polymerase chain reaction (PCR), the rare genetic variants were identified by sequencing.

Results In our study, a total of 291 individuals were included. It could be shown that a significant increase in A2 M levels in the serum could be observed in the presence of a gene polymorphism (Pi*ZZ) and an alpha-1 antitrypsin serum level < 50 mg/dl compared to the healthy volunteers.

Conclusions In this study, an inverse correlation between the serum levels of AAT and A2 M was found in the presence of a gene polymorphism (Pi*ZZ). Further studies are necessary to elucidate the clinical significance of increased A2 M serum levels in patients with severe AAT deficiency Pi*ZZ and rare gene variants whose AAT serum level is < 50 mg/dl.

• Literatur

• 1 Zaimidou S, van Baal S, Smith TD. et al. A(1)ATVar: A Relational Database of Human SERPINA1 Gene Variants Leading to alpha(1)-Antitrypsin Deficiency and Application of the VariVis Software. Hum Mutat 2009; 30: 308-313
• 2 Stoller JK, Aboussouan LS. alpha 1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005; 365: 2225-2236
• 3 Sveger T. The natural history of liver disease in alpha 1-antitrypsin deficient children. Acta Paediatr Scand 1988; 77: 847-851
• 4 Meyer C, Hinrichs W, Hahn U. Human alpha(2)-Macroglobulin − Another Variation on the Venus Flytrap. Angewandte Chemie-International Edition 2012; 51: 5045-5047
• 5 Gomis-Rüth X, Duquerroy S, Trapani S. et al. The Crystal Structure of Human α₂-Macroglobulin Reveals a Unique Molecular Cage. Angewandte Chemie. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 02.04.2012. DOI: 10.1002/ange.201109104
• 6 Wewers MD, Herzyk DJ, Gadek JE. Alveolar fluid neutrophil elastase activity in the adult respiratory distress syndrome is complexed to alpha-2-macroglobulin. J Clin Invest 1988; 82: 1260-1267
• 7 Sveger T, Ohlsson K, Piitulainen E. Adolescents with alpha(1)-antitrypsin deficiency have high alpha(2)-macroglobulin and low neutrophil lipocalin and elastase levels in plasma. Pediatr Res 1998; 44: 939-941
• 8 Vercaigne D, Morcamp C, Martin JP. et al. Tryptic and elastolytic inhibitory capacities of serum from various Pi phenotypes. Clin Chim Acta 1979; 93: 71-83
• 9 Bals R, Koczulla R, Kotke V. et al. Identification of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency by a targeted screening program. Respir Med 2007; 101: 1708-1714
• 10 Herr C, Kotke V, Kozculla R. et al. Identification and Analysis of Rare and Novel Mutations of the Alpha-1-Antitrypsin Gene. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A3502
• 11 Zhou A, Carrell RW. Dimers initiate and propagate serine protease inhibitor polymerisation. J Mol Biol 2008; 375: 36-42
• 12 Stoller JK, Aboussouan LS. A Review of alpha(1)-Antitrypsin Deficiency. Am J Resp Crit Care Med 2012; 185: 246-259
• 13 Saunders AJ, Bertram L, Mullin K. et al. Genetic association of Alzheimerʼs disease with multiple polymorphisms in alpha-2-macroglobulin. Hum Mol Genet 2003; 12: 2765-2776
• 14 Blacker D, Wilcox MA, Laird NM. et al. Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer disease. Nat Genet 1998; 19: 357-360
• 15 Bruno E, Quattrocchi G, Nicoletti A. et al. Lack of interaction between LRP1 and A2M polymorphisms for the risk of Alzheimer disease. Neurosci Lett 2010; 482: 112-116
• 16 Scacchi R, Ruggeri M, Gambina G. et al. Alpha(2)-macroglobulin deletion polymorphism and plasma levels in late onset Alzheimerʼs disease. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 333-336
• 17 Koyama A, OʼBrien J, Weuve J. et al. The Role of Peripheral Inflammatory Markers in Dementia and Alzheimerʼs Disease: A Meta-Analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013; 68: 433-440
• 18 Takeda S, Sato N, Morishita R. Systemic inflammation, blood-brain barrier vulnerability and cognitive/non-cognitive symptoms in Alzheimer disease: relevance to pathogenesis and therapy. Front Aging Neurosci 2014; 6: 171