EA 575^®​ wirkt auf Proteinkinasen, die für die Behandlung von Atemwegserkrankungen relevant sind

Die Phosphorylierung von Proteinen wird durch Proteinkinasen reguliert, die kovalent Phosphatgruppen an Serin-, Threonin- oder Tyrosinreste eines Proteins anhängen [1]. Proteinkinasen phosphorylieren etwa 30% aller Proteine und spielen daher eine zentrale Rolle bei der Regulation der zellulären Signaltransduktion. Die Phosphorylierung von Proteinen ist darüber hinaus ein wichtiger Prozess, durch den therapeutisch relevante Zielproteine durch Medikamente aktiviert oder gehemmt werden können.

Für Atemwegserkrankungen sind entzündliche Prozesse relevant, die u.a. über den Transkriptionsfaktor NFκB vermittelt werden. Die Aktivierung von NFκB erfolgt über die Proteinkinase IKKβ, die die NFκB-Untereinheit IκBα phosphoryliert. Des Weiteren ist der β2-adrenerge Signalweg von Bedeutung, der im Wesentlichen über die Proteinkinasen GRK2 und PKA reguliert wird.

Der Einfluss von EA 575^®​ auf die Aktivität von IKKβ unter TNFα-stimulierenden Bedingungen wurde mittels Western Blot gegen phosphoryliertes IκBα in HASM Zellen untersucht. Effekte des EA 575^®​ Inhaltsstoffs α-Hederin auf die GRK2-vermittelte Phosphorylierung des β2-adrenergen Rezeptor an Ser355/356 sowie auf die PKA-vermittelte Phosphorylierung an Ser345/346 in HEK293-β2AR-GFP-Zellen wurde mittels In-Cell Western Methode untersucht.

Unter Isoprenalin-stimulierenden Bedingungen hemmt α-Hederin indirekt die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von β2-adrenergen Rezeptoren [2], während die PKA-Aktivität nicht beeinflusst wird. EA 575^®​ hemmt die IκBα-Phosphorylierung über IKKβ unter TNFα-stimulierenden Bedingungen und verringert so die Freisetzung von aktiviertem NFκB [3].

Eine verringerte GRK2-Aktivität führt zu einer Hemmung der Internalisierung von β2-adrenergen Rezeptoren, was zu einer erhöhten β2-adrenergen Ansprechbarkeit und in der Folge zu bronchospasmolytischen und sekretolytischen Wirkungen in den Atemwegen führt. Die entzündungshemmenden Wirkungen von EA 575^®​, wie die verringerte Bildung von inflammatorischen Zytokinen [4], beruhen auf einer verringerten IκBα-Phosphorylierung und der anschließenden reduzierten Translokation von NFκB in den Zellkern [3]. Die Auswirkungen von EA 575^®​ auf bestimmte Proteinkinasen könnten die Grundlage für die in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien nachgewiesenen therapeutischen Wirkungen sein [5].

Publication History

Article published online:
14 June 2023

• Literatur

• 1 Seok SH.. Life (Basel) 2021; 11: 957
• 2 Schulte-Michels J. et al. Phytomedicine 2016; 23: 52-57
• 3 Schulte-Michels J. et al. Inflammopharmacology 2019; 27: 339-347
• 4 Schulte-Michels J. et al. Pharmazie 2016; 71: 158-161
• 5 Völp A. et al. Sci Rep 2022; 12 (01) 20041