Molekulare Bildgebung an isolierten Escherichia coli DH5α Peptidoglycan-Sacculi ermöglicht die Identifikation der Wirkmechanismen zellwandaktiver Antibiotika

Kontinuierlich zunehmende Resistenzen prokaryotischer Humanpathogene gegen etablierte Antibiotika schränken mögliche Therapien bakterieller Infektionskrankheiten mittlerweile grundlegend ein [1]. Dieser zunehmenden Resistenzproblematik durch die Entwicklung neuer und innovativer antibiotischer Therapien zu begegnen, ist eine der großen Herausforderungen der aktuellen Arzneistoffforschung. Obwohl die bakterielle Zellwandsynthese besonders attraktive Zielproteine für das rationale Design neuer Antibiotika bietet [2], ist die Zulassung neuer Inhibitoren der Peptidoglycansynthese äußerst selten. Dies ist hauptsächlich durch Schwierigkeiten bei der kinetischen Validierung der beteiligten Enzyme der komplexen Synthesemaschinerien (z.B. dem Divisom oder Elongasom) gegeben. Zusätzlich weisen die recht selten identifizierten Inhibitoren einzelner Enzyme typischerweise nur geringe Aktivität gegen ganze bakterielle Zellen auf [3].

Um die generelle Validierung zellwandinhibierender Verbindungen zu vereinfachen, präsentieren wir innovative Verfahren der Peptidoglycanisolation, die eine anschließende molekulare Darstellung des Gram-negativen Mureinnetzwerks in quasi nativer Form per Rasterkraftmikroskopie (AFM) erlauben. Anhand dieser Methoden konnten die bekannten Wirkmechanismen verschiedener klinischer Antibiotika auf molekularer Ebene bildlich dargestellt werden [4]. Außerdem gelang damit auch der Nachweis des direkten Einflusses des natürlich vorkommenden FtsZ-Inhibitors Berberin auf die molekulare Struktur der bakteriellen Peptidoglycanmorphologie. Zukünftig könnte die präsentierte Methodik nicht nur die Evaluation, sondern potenziell auch die Identifikation zellwandinhibierender Naturstoffe vereinfachen.

Publication History

Article published online:
14 June 2023

• Literatur

• 1 Zhang Z. et al. Nat Commun 2022; 13: 1553
• 2 Liu Y. et al. Antibiotics 2016; 5: 28
• 3 Raina D. et al. Arch Microbiol 2022; 204: 472
• 4 Elsbroek L. et al. ACS Chem Biol 2023; 18: 848-860